Le microdosage, qui correspond à l’ingestion prolongée de substances psychédéliques à des doses sous-hallucinogènes, gagne en popularité pour ses bienfaits cognitifs et émotionnels perçus. Or, les psychédéliques présentent une forte affinité pour les récepteurs 5-HT2B, connus pour causer des maladies cardiaques humaines lors d’une activation chronique forte.
Cette étude examine les effets du microdosage de psychédéliques sur la santé cardiovasculaire chez la souris au moyen de l’échocardiographie. Les animaux reçoivent de manière chronique soit de la sérotonine ou de la d-fenfluramine comme contrôles positifs, soit de l’acide lysergique diéthylamide (LSD) à deux doses sous-hallucinogènes.
Les résultats montrent que la sérotonine produit un épaississement ventriculaire significatif, et la d-fenfluramine provoque une régurgitation de la valve aortique. En revanche, aucun changement significatif n’est observé dans les groupes recevant le LSD ou le véhicule. L’étude détermine également l’affinité et la puissance du LSD, de la psilocybine et de la norfenfluramine sur les récepteurs 5-HT2B de souris et humains, sans observer de différences significatives. Les calculs suggèrent que les niveaux d’activation du récepteur 5-HT2B par une faible dose de LSD sont substantiels mais de courte durée, comparativement à la cardiotoxine d-fenfluramine. Collectivement, ces données ne fournissent aucune preuve de remodelage ventriculaire ou valvulaire associé à l’administration prolongée de LSD à faible dose chez la souris.
L’objectif principal de cette recherche est d’évaluer le risque cardiovasculaire potentiel associé à l’administration chronique et prolongée de faibles doses (microdoses) de LSD. L’étude vise à déterminer si cette pratique peut induire des pathologies cardiaques similaires à celles causées par d’autres substances agissant sur les récepteurs sérotoninergiques 5-HT2B, comme la d-fenfluramine. Pour ce faire, elle compare les effets du LSD à ceux de contrôles positifs connus pour leur cardiotoxicité dans un modèle animal.
- Participants : L’étude est menée sur des souris mâles et femelles de la souche C57BL/6J.
- Protocole d’administration : Les souris reçoivent des injections intrapéritonéales (i.p.) pendant 8 semaines, selon un protocole de 5 jours de traitement suivis de 2 jours de repos. Les groupes incluent deux doses de LSD (0,01 et 0,03 mg/kg), de la sérotonine (40 mg/kg) et de la d-fenfluramine (10 mg/kg) comme contrôles positifs, et un groupe véhicule (solution saline).
- Évaluations comportementales : Le test de la réponse de secousse de la tête (Head Twitch Response, HTR) est utilisé pour confirmer que les doses de LSD administrées sont bien sous-hallucinogènes.
- Évaluations cardiovasculaires : Des échocardiographies sont réalisées au début de l’étude, puis à 4 et 8 semaines pour mesurer les paramètres structurels (diamètre ventriculaire, épaisseur de la paroi) et fonctionnels (fraction d’éjection) du cœur. L’échocardiographie Doppler est utilisée pour détecter une éventuelle régurgitation de la valve aortique.
- Analyses pharmacologiques : L’affinité et la puissance du LSD, de la psilocine et de la d-norfenfluramine sont mesurées sur les récepteurs 5-HT2B humains et de souris.
- Absence d’effets cardiaques du LSD : L’administration chronique de LSD aux deux doses de microdosage n’entraîne aucun changement significatif de la structure ou de la fonction cardiaque par rapport au groupe véhicule. Aucun signe d’épaississement ventriculaire ou de dysfonctionnement valvulaire n’est détecté après 8 semaines.
- Effets des contrôles positifs : Conformément aux attentes, le groupe traité à la sérotonine présente un épaississement significatif de la paroi ventriculaire. Le groupe traité à la d-fenfluramine montre une augmentation significative de la régurgitation valvulaire aortique.
- Pharmacocinétique et activation des récepteurs : Les calculs modélisés à partir de données humaines indiquent que, bien que le LSD active de manière substantielle les récepteurs 5-HT2B, cette activation est de courte durée. En comparaison, l’activation induite par la d-fenfluramine est non seulement plus forte mais aussi beaucoup plus prolongée.
- Validation des doses : Le test de la réponse de secousse de la tête confirme que les doses de LSD utilisées produisent des effets comportementaux minimes, validant leur classification comme microdoses chez la souris.
Les conclusions de cette étude préclinique suggèrent que le microdosage de LSD ne présente pas de risque cardiotoxique élevé chez les souris saines. L’absence de pathologie cardiaque observée est principalement attribuée à la pharmacocinétique du LSD : son élimination rapide de l’organisme conduit à une activation des récepteurs 5-HT2B trop brève pour initier les processus pathologiques de remodelage cardiaque.
Cependant, les auteurs soulignent les limites de l’extrapolation de ces résultats à l’homme. Des différences métaboliques entre les espèces et le fait que l’étude a été menée sur des animaux sains sont des facteurs importants. Le risque pourrait être différent chez les personnes présentant des facteurs de risque cardiovasculaires préexistants. Par conséquent, des études prospectives chez l’humain sont jugées nécessaires pour confirmer la sécurité cardiovasculaire du microdosage de psychédéliques.
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