L’étude analyse 250 composés connus et nouveaux, incluant la kétamine et des psychédéliques sérotoninergiques de trois familles chimiques (ergolines, tryptamines, phényléthylamines), dans le contexte de leur capacité à traverser le placenta humain.
En utilisant un modèle multivarié innovant qui intègre des descripteurs tels que la similarité avec les médicaments (règle de Lipinski), la perméabilité membranaire Caco-2, la fraction non liée aux protéines plasmatiques, le volume de distribution à l’état d’équilibre et le nombre total d’hétéroatomes, l’étude établit que la majorité des composés étudiés sont susceptibles de traverser facilement le placenta, très probablement par un mécanisme de diffusion passive.
Les contributions atomiques des éléments structurels sont examinées à l’aide de l’algorithme de “fingerprinting” de Morgan. Il est postulé que les fragments favorisant le transport transplacentaire sont les groupes carbonyle, hydroxyle, nitro et phosphoryloxy. À l’inverse, les structures polycycliques rigides, les groupes alkyle/aryle volumineux et les atomes d’halogène restreignent ce passage. Tous les composés étudiés sont considérés comme relativement faciles à obtenir par des voies synthétiques, ce qui en fait une cible intéressante pour les fabricants de drogues illégales et justifie la nécessité de poursuivre des études pharmacologiques sur ces composés *in silico*.
L’étude vise à combler une lacune dans les connaissances scientifiques concernant la sécurité des substances psychédéliques pendant la grossesse. L’objectif principal est d’évaluer la capacité de 250 analogues de psychédéliques, légaux et illicites, appartenant aux familles chimiques des tryptamines, des ergolines et des phényléthylamines, à traverser la barrière placentaire.
Pour ce faire, l’étude développe et utilise un nouveau modèle prédictif *in silico* de perméabilité placentaire afin d’estimer le risque potentiel d’exposition fœtale à ces substances.
- Composés étudiés : Un total de 250 substances psychoactives, incluant la kétamine et des analogues de trois familles (tryptamines, ergolines, phényléthylamines), sont analysées.
- Modélisation de la perméabilité placentaire : Un nouveau modèle quantitatif de régression linéaire multiple (RLM) est développé pour prédire le ratio de concentration fœtus/mère (log FM). Ce modèle est basé sur un ensemble de 55 composés de référence avec des données expérimentales connues.
- Descripteurs moléculaires : Le modèle prédictif utilise cinq variables indépendantes : la similarité avec les médicaments selon la règle de Lipinski, le nombre d’hétéroatomes (nHet), la perméabilité de la membrane Caco-2, le logarithme du volume de distribution à l’état d’équilibre (logVDss) et la fraction non liée dans le plasma (Fu). Ces propriétés sont calculées via le logiciel ADMETLab3.0.
- Analyse des contributions atomiques : L’algorithme de ‘fingerprinting’ de Morgan est utilisé pour identifier les fragments moléculaires qui favorisent ou restreignent le passage transplacentaire des composés.
- Disponibilité synthétique : La facilité de synthèse de chaque composé est évaluée à l’aide du score ‘Synth’ calculé par ADMETLab3.0.
- Perméabilité placentaire élevée : Les résultats indiquent que la grande majorité des 250 composés étudiés sont susceptibles de traverser facilement la barrière placentaire, principalement par diffusion passive. Leurs valeurs de log FM prédites se situent au-dessus du seuil indiquant une faible perméabilité.
- Facteurs structurels influençant le passage : L’étude identifie que les groupes fonctionnels tels que carbonyle, hydroxyle, nitro et phosphoryloxy favorisent le transport transplacentaire. En revanche, les structures polycycliques rigides, les groupes alkyle/aryle volumineux et les atomes d’halogène le restreignent.
- Analyse par famille chimique : Les tryptamines (ex: psilocybine, psilocine), les ergolines (ex: LSD) et les phényléthylamines présentent toutes une forte probabilité de passage placentaire. La mescaline montre le potentiel de passage le plus élevé de tous les composés étudiés. Cependant, de légères modifications structurelles, notamment sur les phényléthylamines, peuvent réduire de manière significative cette perméabilité.
- Facilité de synthèse : L’analyse prédit que tous les composés étudiés sont faciles à synthétiser, ce qui augmente leur potentiel d’apparition sur le marché des drogues illicites.
Cette étude suggère un risque élevé d’exposition fœtale aux substances psychédéliques et à leurs analogues en cas de consommation pendant la grossesse, en raison de leur forte capacité à traverser la barrière placentaire. Les résultats soulignent l’urgence de mener des recherches plus approfondies pour évaluer les risques pour le développement du fœtus.
La facilité de synthèse de ces composés, mise en évidence par l’étude, accentue le problème de santé publique potentiel, car elle les rend attrayants pour les producteurs de drogues illégales. Il est donc crucial d’informer sur les dangers potentiels et de renforcer la surveillance.
Les auteurs reconnaissent les limites de leur modèle *in silico*, notamment le fait qu’il soit basé sur un ensemble de données expérimentales relativement restreint. Ils recommandent des études supplémentaires sur le métabolisme maternel et les voies d’excrétion pour évaluer plus précisément les risques pour l’enfant à naître.
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