Le traitement du trouble dépressif majeur (TDM) reste souvent inefficace. Les psychédéliques classiques comme la psilocybine et le DMT, qui agissent comme agonistes des récepteurs 5-HT2A, ont montré une efficacité préliminaire pour induire une rémission durable. Le GM-2505 est un nouvel agoniste des récepteurs 5-HT2A développé pour le TDM.
Cette étude, menée chez 48 volontaires sains, était randomisée, contrôlée par placebo, en double aveugle et à dose unique ascendante.
Les résultats montrent que des doses uniques de GM-2505 par voie intraveineuse (IV) jusqu’à 20 mg ont un profil de sécurité acceptable. Les effets indésirables étaient légers et transitoires, incluant de brèves augmentations non cliniquement significatives de la pression artérielle et du pouls, sans modifications notables de l’ECG.
La demi-vie du GM-2505 est de 40 à 50 minutes. Des effets dose-dépendants ont été observés sur les hormones neuroendocrines, les mesures neuropsychologiques et les effets subjectifs. L’EEG au repos a montré une diminution de la puissance des bandes de basse fréquence (thêta et alpha) et une augmentation des bandes de haute fréquence (gamma).
La durée des effets cardiovasculaires et subjectifs du GM-2505 était plus courte que celle de la psilocybine mais plus longue que celle du DMT. Ce profil temporel est potentiellement plus pratique pour une utilisation clinique supervisée. La plage de dose optimale est estimée entre 10 et 15 mg IV.
L’objectif de cette étude de phase 1 (première chez l’homme) était de caractériser le profil de sécurité, de tolérabilité, de pharmacocinétique (PK) et de pharmacodynamique (PD) du GM-2505, un nouvel agoniste des récepteurs 5-HT2A, chez des volontaires sains.
L’étude visait à évaluer le GM-2505 en doses uniques ascendantes pour déterminer sa viabilité en tant que traitement potentiel du trouble dépressif majeur (TDM), en comparant son profil temporel à celui d’autres psychédéliques.
- Il s’agit d’une étude randomisée, contrôlée par placebo, en double aveugle, à dose unique ascendante (SAD).
- 48 participants sains (hommes et femmes, 18-55 ans) ayant une expérience antérieure des psychédéliques (auto-déclarée) ont été recrutés, répartis en six cohortes.
- Dans chaque cohorte, la randomisation était de 3:1 (GM-2505 vs placebo).
- Les doses de GM-2505 (0,34 mg, 1 mg, 3,3 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg) ou un placebo (sérum physiologique) ont été administrées par perfusion intraveineuse (IV) unique sur 10 minutes.
- Les évaluations comprenaient : la sécurité (événements indésirables, signes vitaux, ECG, C-SSRS), la pharmacocinétique (échantillons de sang et d’urine) et la pharmacodynamique (échelles subjectives RTI, ASC, MEQ30 ; hormones ; EEG au repos).
- Le GM-2505 a démontré un profil de sécurité acceptable jusqu’à 20 mg IV. Les événements indésirables (ex: trouble du traitement sensoriel, altération de la conscience) étaient principalement légers (93,1%) et transitoires.
- Des augmentations à court terme, non cliniquement significatives, de la pression artérielle et du pouls ont été observées, revenant à la normale en 2 heures. Aucun changement ECG pertinent n’a été noté.
- La demi-vie terminale moyenne du GM-2505 était de 40 à 50 minutes.
- Des effets psychédéliques clairs, dose-dépendants, ont été observés (mesurés par les échelles RTI, ASC et MEQ). Les effets subjectifs se sont largement dissipés en 2 heures, même aux doses les plus élevées.
- L’EEG au repos a montré une réduction de la puissance des bandes thêta et alpha et une augmentation de la puissance gamma, proportionnelle à la dose.
- La plage de dose optimale pour un effet psychédélique substantiel avec une bonne tolérabilité a été identifiée comme étant de 10 à 15 mg IV.
- La durée des effets du GM-2505 est plus courte que celle de la psilocybine mais plus longue que celle de la DMT.
Le GM-2505 présente un profil de sécurité acceptable et induit des effets psychédéliques robustes, similaires à ceux d’autres agonistes 5-HT2A.
Sa demi-vie courte (40-50 minutes) et la durée totale de ses effets subjectifs (environ 2 heures) offrent un profil temporel potentiellement plus pratique pour une utilisation clinique supervisée, par rapport aux psychédéliques à action plus longue comme la psilocybine ou le LSD.
La plage de dose optimale de 10-15 mg IV a été identifiée pour les futures études cliniques chez les patients atteints de TDM.
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