Le potentiel thérapeutique de la psilocybine dans le traitement des troubles psychiatriques suscite un intérêt croissant. Bien que la recherche se soit principalement concentrée sur la psilocybine isolée, des preuves suggèrent que les extraits complets de champignons présentent une plus grande efficacité, impliquant un possible effet d’entourage dû à d’autres composés bioactifs.
Cette étude élucide les effets neuropharmacologiques globaux des composés issus des champignons producteurs de psilocybine via un cadre computationnel intégrant la pharmacologie de réseau, le docking moléculaire et la dynamique moléculaire. Quinze composés dérivés des champignons sont identifiés dans la littérature, dont huit présentent des profils pharmacocinétiques favorables. La prédiction de cibles et l’analyse de réseau identifient 44 protéines localisées dans le cerveau, connectées biologiquement. Les analyses d’enrichissement fonctionnel et de voies métaboliques impliquent des voies neurologiques clés. Les composés montrent de forts scores de docking avec des cibles neurologiquement pertinentes. Plusieurs d’entre eux forment des ponts salins stables avec le résidu Asp155 du récepteur HTR2A, mimant le comportement de liaison de la sérotonine. Les simulations de dynamique moléculaire confirment en outre la grande stabilité de résidence des composés dans les poches de liaison des récepteurs HTR2A et de l’enzyme MAOA.
Ces résultats soutiennent une base mécanistique expliquant l’efficacité accrue des extraits de champignons entiers par rapport à la psilocybine isolée et soulignent le potentiel thérapeutique des autres composés constituants. L’étude met en lumière l’importance des interactions multi-cibles dans la médiation des effets neuropsychiatriques et fournit une base pour des investigations futures sur les rôles synergiques de ces composés dans la modulation du système nerveux central.
L’étude vise à élucider les effets neuropharmacologiques holistiques des composés présents dans les champignons producteurs de psilocybine. En utilisant une approche computationnelle intégrative, elle cherche à identifier les mécanismes potentiels qui sous-tendent les effets différentiels observés entre la consommation de champignons entiers et l’administration de psilocybine isolée.
L’objectif est de fournir une meilleure compréhension du paysage pharmacologique des champignons psychédéliques pour éclairer de futures applications thérapeutiques, notamment en explorant l’hypothèse d’un effet d’entourage.
- Identification et sélection des composés : Une revue de la littérature est menée pour identifier les composés bioactifs des champignons à psilocybine. Leurs structures 3D sont obtenues depuis PubChem. Un profilage pharmacocinétique (ADMET) est réalisé avec la plateforme SwissADME pour sélectionner les composés montrant une forte absorption gastro-intestinale et la capacité de traverser la barrière hémato-encéphalique (BHE).
- Identification des cibles protéiques : Les cibles protéiques potentielles pour les composés sélectionnés sont prédites en utilisant les bases de données BindingDB et Swisstarget Prediction, en se basant sur la similarité structurelle avec des ligands connus.
- Analyse de réseau d’interaction protéine-protéine (PPI) : Un réseau PPI est construit à l’aide de la base de données STRING et visualisé avec le logiciel Cytoscape pour analyser les relations fonctionnelles entre les cibles identifiées.
- Analyse d’enrichissement fonctionnel : Des analyses d’enrichissement pour la Gene Ontology (GO) et les voies KEGG sont effectuées avec l’outil DAVID pour caractériser les processus biologiques, les fonctions moléculaires et les voies de signalisation influencées par les composés.
- Docking moléculaire : Les affinités de liaison entre les composés et leurs cibles principales sont évaluées à l’aide des protocoles de docking Standard Precision (SP) et Extra Precision (XP) du module Glide.
- Simulation de dynamique moléculaire (MD) : La stabilité des complexes ligand-protéine est étudiée par des simulations de 200 nanosecondes avec le moteur de simulation Desmond pour évaluer la déviation quadratique moyenne (RMSD) et les interactions au fil du temps.
- Profils pharmacocinétiques : Sur quinze composés identifiés, huit (dont la psilocine, la norpsilocine, l’harmaline, l’harmane et l’harmol) démontrent des profils pharmacocinétiques favorables, suggérant une biodisponibilité orale élevée et une perméabilité à la barrière hémato-encéphalique.
- Analyse des cibles et du réseau : L’analyse de prédiction identifie 44 cibles protéiques uniques. Le réseau PPI révèle une connectivité fonctionnelle significative entre les cibles, avec des nœuds centraux comme HTR2A, MAOA, MAOB, DRD2 et des transporteurs de monoamines (SLC6A2, SLC6A3, SLC6A4), qui sont des régulateurs clés de la neurotransmission sérotoninergique et dopaminergique.
- Enrichissement fonctionnel et voies métaboliques : Les analyses confirment que les cibles sont majoritairement impliquées dans la neurotransmission, la signalisation GPCR et la régulation synaptique. Les voies les plus enrichies incluent les synapses sérotoninergique et dopaminergique, ainsi que les voies de signalisation cAMP et calcique.
- Affinités de liaison et stabilité : Le docking moléculaire montre que tous les composés se lient favorablement aux cibles neurologiques, avec des scores particulièrement élevés pour le récepteur HTR2A et l’enzyme MAOA. Les simulations de dynamique moléculaire confirment la grande stabilité des complexes formés. Notamment, plusieurs composés forment des ponts salins stables avec le résidu Asp155 du récepteur HTR2A, une interaction critique pour son activation. Les β-carbolines montrent une stabilité prononcée au sein de la MAOA.
L’étude fournit une validation mécanistique de l’hypothèse de l’effet d’entourage pour les champignons producteurs de psilocybine. Elle suggère que l’efficacité thérapeutique supérieure des extraits complets provient des interactions complexes et synergiques de multiples composés bioactifs avec un éventail de cibles neurologiquement pertinentes.
Les résultats soulignent le potentiel thérapeutique de composés moins étudiés que la psilocybine, comme les β-carbolines (harmane, harmol), qui pourraient agir comme inhibiteurs de la MAOA. Cette action prolongerait les effets de la psilocine tout en augmentant les niveaux de monoamines endogènes, amplifiant ainsi les effets neuroplastiques et stimulants de l’humeur. Ces interactions polypharmacologiques complexes peuvent expliquer la puissance et la durée accrues des effets observés avec les extraits de champignons entiers. Ces travaux ouvrent la voie à de futures recherches in vitro et in vivo pour valider ces prédictions et développer de nouvelles interventions neuropsychiatriques basées sur la synergie des composés naturels.
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