Cette étude préclinique compare l’efficacité de traitements aigus et chroniques à la fluoxétine avec des traitements aigus à la kétamine et à la psilocybine chez des souris mâles C57BL/6J soumises à un modèle de stress par défaite sociale chronique (CSD).
Les résultats indiquent que la fluoxétine ne montre aucun effet significatif 24 heures après une dose unique ou après 7 jours d’administration répétée. Des effets de type antidépresseur apparaissent seulement après 14 jours de traitement continu. En revanche, une dose unique de kétamine ou de psilocybine inverse de manière significative le comportement d’évitement social dès 24 heures, avec des effets durables observés à 7 et 14 jours post-traitement.
Ces observations suggèrent que la kétamine et la psilocybine provoquent des réponses de type antidépresseur rapides et durables dans ce modèle, contrairement aux ISRS traditionnels comme la fluoxétine, qui nécessitent une durée de traitement prolongée. L’étude soutient l’utilité du modèle CSD pour évaluer l’efficacité des antidépresseurs et met en évidence le potentiel thérapeutique d’agents à action rapide comme la kétamine et la psilocybine comme alternatives aux traitements conventionnels du trouble dépressif majeur.
L’étude a pour objectif de fournir une analyse comparative de l’administration unique et chronique de la fluoxétine, un ISRS traditionnel, par rapport à une administration unique d’antidépresseurs à action rapide, à savoir la kétamine et la psilocybine, dans un modèle de stress psychosocial chez le rongeur.
Elle cherche ainsi à faciliter le développement de traitements plus efficaces et à action plus rapide pour le trouble dépressif majeur, en ciblant particulièrement les patients qui ne répondent pas aux thérapies conventionnelles.
- Modèle animal : Des souris mâles adultes C57BL/6J (sujets) et CD-1 (agresseurs) sont utilisées.
- Procédure de stress : Les souris sont soumises à un modèle de stress par défaite sociale chronique (CSD) pendant 10 jours consécutifs, ce qui induit des comportements de type dépressif, notamment l’évitement social. Un groupe de contrôle n’est pas soumis au stress.
- Traitements pharmacologiques : Les souris jugées sensibles au stress sont réparties en plusieurs groupes pour recevoir soit une injection unique de kétamine (10 mg/kg, s.c.), soit une injection unique de psilocybine (10 mg/kg, i.p.), soit des injections quotidiennes de fluoxétine (20 mg/kg/jour, i.p.) pendant 14 jours, soit un véhicule (solution saline).
- Évaluation comportementale : Le comportement d’évitement social est mesuré à l’aide du test de préférence sociale (SP). Ce test est effectué avant le traitement pour établir une ligne de base, puis à 24 heures, 7 jours et 14 jours après l’administration (ou le début de l’administration) pour évaluer les effets aigus et à long terme des traitements.
- Efficacité du modèle : La procédure de défaite sociale chronique (CSD) induit avec succès un phénotype d’évitement social chez environ 51% des souris, qualifiées de ‘sensibles au stress’, ce qui confirme la validité du modèle.
- Kétamine et Psilocybine : Une seule administration de kétamine ou de psilocybine produit des effets de type antidépresseur rapides et durables. Une réduction significative de l’évitement social est observée dès 24 heures après l’injection et cet effet se maintient pendant au moins 14 jours.
- Fluoxétine : Le traitement à la fluoxétine montre un délai d’action. Aucun effet comportemental significatif n’est observé après 24 heures ou 7 jours de traitement. Une amélioration comparable à celle des autres substances n’apparaît qu’après 14 jours d’administration continue.
- Groupe contrôle : Chez les souris sensibles au stress traitées avec un véhicule, le comportement d’évitement social reste stablement élevé tout au long de la période d’observation de 14 jours, confirmant la persistance des effets du stress.
Les résultats de cette étude mettent en évidence le contraste frappant entre le délai d’action lent des antidépresseurs conventionnels comme la fluoxétine et les effets rapides et soutenus des substances psychédéliques comme la kétamine et la psilocybine.
Cette recherche confirme que le modèle de défaite sociale chronique est un outil translationnel pertinent pour évaluer et comparer différents types d’antidépresseurs. Elle apporte un soutien préclinique solide à l’idée que les thérapies basées sur la kétamine et la psilocybine pourraient offrir des options de traitement plus rapides et plus durables pour la dépression, en particulier pour les patients présentant des symptômes de retrait social ou une résistance aux traitements actuels.
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