L’étude analyse les effets fondamentaux des psychédéliques classiques, tels que la psilocybine, le LSD, la DMT, la 5-MeO-DMT, la mescaline et les phényléthylamines comme le DOI, qui agissent principalement via les récepteurs 5-HT2A. L’étude souligne que ces effets, entraînant des changements neurobiologiques et comportementaux significatifs, sont modulés par le sexe, une dimension souvent sous-représentée dans la recherche. Cette revue de littérature synthétise les découvertes issues de la recherche sur les rongeurs pour examiner la variabilité liée au sexe dans la pharmacocinétique, la physiologie, la neuroplasticité, le comportement et les modèles de maladies.
Des différences notables liées au sexe apparaissent dans la pharmacodynamique et les réponses neurobiologiques, notamment des schémas de signalisation sérotoninergique et dopaminergique divergents, une réactivité spécifique de l’amygdale centrale à la psilocine, et des schémas distincts de formation d’épines dendritiques après l’administration de psilocybine. Les résultats comportementaux, incluant les “head twitch responses”, l’activité locomotrice, l’inhibition de la pré-impulsion, la réactivité au stress et le comportement social, montrent fréquemment des effets plus marqués ou qualitativement distincts chez les femelles que chez les mâles, la phase du cycle ovarien modulant davantage de réponses.
Les études sur les modèles de maladies révèlent également des résultats thérapeutiques ou indésirables divergents, tels que des effets dépendants du sexe de la psilocybine sur la consommation d’alcool et du microdosage de LA DMT sur le comportement affectif et la neuroplasticité. Collectivement, les preuves démontrent que le sexe est une variable biologique critique qui façonne les effets neuronaux, physiologiques et comportementaux des psychédéliques chez les rongeurs. L’intégration d’analyses spécifiques au sexe dans la conception expérimentale est essentielle pour améliorer la validité translationnelle et guider les applications cliniques qui tiennent compte des différences biologiques dans la réponse au traitement.
Cette revue vise à synthétiser les preuves concernant les effets des substances psychédéliques dépendants du sexe dans des modèles rongeurs. Les conclusions sont organisées par niveau d’analyse, débutant par les différences pharmacocinétiques et physiologiques, suivies par la neuroplasticité, puis les réponses comportementales inconditionnelles et conditionnelles, et enfin les résultats dans les modèles rongeurs de troubles psychiatriques.
L’étude cherche à aborder le biais historique en faveur des sujets masculins dans la recherche préclinique, qui a déformé la compréhension des réponses aux substances et a créé des lacunes dans les traitements adaptés à la biologie féminine. L’intégration de sujets mâles et femelles dans les études sur les rongeurs offre une perspective critique sur le potentiel neurobiologique et comportemental des psychédéliques, ce qui est essentiel pour développer des traitements translationnels qui tiennent compte des besoins des deux sexes.
- Recherche bibliographique : Un script Python est utilisé pour créer une base de données de toutes les publications pertinentes en cherchant des mots-clés spécifiques tels que “ayahuasca”, “dimethyltryptamine” (DMT), “lysergic acid diethylamide” (LSD), “mescaline”, “psilocybin” sur des sources en ligne comme PubMed.
- Filtrage initial : La base de données initiale, totalisant 12 320 publications, est réduite en excluant les publications non anglophones, puis en supprimant les doublons, ce qui aboutit à 10 263 articles.
- Tri par pertinence : La base de données est ensuite triée à l’aide de phrases comme “femelle”, “mâle”, “souris”, “rat”, “sexe”, “différences sexuelles” et “spécifique au sexe”. Chaque article est évalué par un système de points basé sur la présence de mots-clés dans le résumé.
- Sélection finale : Vingt-et-un articles “fondamentaux” sont sélectionnés, montrant clairement des effets des psychédéliques dépendants du sexe. Ces études couvrent une période allant de 1986 à 2025.
- Inclusion de substances additionnelles : Des substances comme l’ibogaïne, le DOI, la 5-MeO-DMT, le 4-OH-DIPT, le 25I-NBOMe et le 2C-B sont incluses en raison de leur forte affinité pour le récepteur 5-HT2A et de leur utilisation dans la recherche préclinique.
- Diversité des modèles : Différentes souches de souris et de rats (par exemple, C57BL/6J, 129S6/SvEv, Sprague-Dawley, Long Evans, Wistar, Fawn Hooded) sont utilisées dans les études sélectionnées.
- Organisation des résultats : Les résultats sont divisés en deux sections principales : “Pharmacologie, physiologie et neuroplasticité” (Section 3.1) et “Effets comportementaux” (Section 3.2).
- Considération du cycle œstral : Le cycle œstral est reporté comme une variable distincte lorsque son influence sur les différences sexuelles est démontrée.
- Pharmacocinétique et réactivité comportementale : Les concentrations cérébrales et plasmatiques de DOI sont inférieures chez les femelles, mais LA DMT induit plus de “head twitch responses” (HTR) chez les femelles C57BL/6J par rapport aux mâles, ce qui indique une sensibilité comportementale accrue malgré des concentrations plus faibles de la substance.
- Réponses neurobiologiques aux psychédéliques : Les femelles présentent des niveaux de dopamine plus élevés dans le cortex préfrontal médial (mPFC) après l’administration de 25I-NBOMe, tandis que les mâles montrent une réponse sérotoninergique plus forte dans cette région.
- Réactivité de l’amygdale centrale (CeA) : L’administration de psilocine augmente l’activité de l’amygdale chez les deux sexes, mais l’augmentation de la réactivité de la CeA spécifique aux stimuli est observée uniquement chez les femelles. Une diminution de la réactivité est observée chez les mâles, mais pas chez les femelles, après 2 jours post-administration.
- Plasticité structurelle : LA psilocybine entraîne une augmentation rapide et soutenue de la densité et de la taille des épines dendritiques, avec un taux de formation d’épines plus élevé chez les femelles (8% ± 2%) que chez les mâles (4% ± 2%).
- Changements transcriptomiques : L’ibogaïne produit des changements transcriptomiques plus importants chez les femelles que chez les mâles, affectant un plus grand nombre de gènes.
- Activité locomotrice : LA noribogaïne réduit l’activité locomotrice chez les mâles (souris WT et KO) et chez les femelles KO, mais n’a pas d’effet chez les femelles WT. Le LSD réduit l’activité locomotrice chez les mâles et les femelles en phase MD, mais l’augmente chez les femelles en phase EP. LA psilocine réduit l’activité locomotrice chez les mâles et les femelles en phase MD.
- Inhibition de la pré-impulsion (PPI) : LA DMT, le LSD et le DOI perturbent l’inhibition de la pré-impulsion, un effet dépendant du récepteur 5-HT2A. Le DOI augmente la PPI chez les mâles et les femelles. Le LSD perturbe la PPI chez les mâles et les femelles en phase MD, mais pas chez les femelles en phase EP.
- Comportement lié au stress et à l’anxiété : Les femelles sont moins affectées par un stress unique et montrent moins de changements liés au stress par rapport aux mâles. Le 4-OH-DiPT réduit les réponses de congélation avec une puissance plus élevée chez les femelles. LA psilocybine réduit l’émotivité négative (test du “marble burying” et test d’alimentation supprimée par la nouveauté), mais cet effet est bloqué par le stress chez les mâles et seulement partiellement chez les femelles.
- Consommation d’alcool : LA psilocybine réduit la consommation et la préférence pour l’alcool chez les souris mâles C57BL/6J, mais n’a pas d’effet significatif chez les femelles.
- Microdosage de LA DMT : Le microdosage de LA DMT produit un effet antidépresseur et améliore l’apprentissage d’extinction de la peur. Il entraîne une réduction de la densité des épines dendritiques dans le cortex préfrontal des rats femelles, mais pas chez les mâles, qui montrent une augmentation du poids corporel.
- Comportement social et microbiota : LA psilocybine chronique augmente la sociabilité sélectivement chez les souris mâles de type sauvage et modifie le microbiota intestinal dans ce groupe uniquement.
L’étude démontre que le sexe est une variable biologique critique qui façonne les effets neuronaux, physiologiques et comportementaux des psychédéliques chez les rongeurs. Les différences observées ne sont pas seulement influencées par le sexe biologique, mais aussi par la phase du cycle ovarien ou les mécanismes comportementaux, soulignant ainsi de multiples couches de variabilité dans les réponses aux psychédéliques.
Les preuves les mieux documentées concernent la psilocybine et son métabolite, la psilocine, qui sont les substances les plus étudiées et montrent des effets dépendants du sexe dans presque toutes les catégories examinées, à l’exception de la pharmacocinétique et des comportements conditionnels pour lesquels la littérature est insuffisante. Le plus grand nombre de différences sexuelles documentées se produit dans les modèles de comportement inconditionnels, suivis par les paradigmes de modèle ou les effets liés à la neuroplasticité.
Il est crucial d’intégrer des analyses spécifiques au sexe dans la conception expérimentale future et les applications thérapeutiques afin d’optimiser l’efficacité et la sécurité des traitements. Les futures études précliniques sur les psychédéliques devraient impérativement inclure les deux sexes, analyser les interactions “sexe x traitement”, suivre et rapporter la phase du cycle œstral, utiliser plusieurs souches de rongeurs si possible, et extraire et rapporter les données sexospécifiques des analyses supplémentaires des ensembles de données publiés.
La synthèse de cette publication académique peut présenter des erreurs. Envisagez de vérifier ses informations en consultant la publication complète.