La psilocybine est une substance psychédélique d’origine naturelle possédant des effets antidépresseurs potentiels. Bien qu’elle soit utilisée depuis longtemps par l’homme, principalement à des fins récréatives, les mécanismes moléculaires sous-jacents à ses actions restent incomplètement compris.
Cette étude examine les effets aigus de la psilocine, le métabolite actif de la psilocybine, sur la neurotransmission excitatrice dans le cortex préfrontal (CPF). Des enregistrements électrophysiologiques en “whole-cell” et de potentiel de champ sont effectués sur des tranches de cortex prélimbique de rat lors de l’application de psilocine.
Les auteurs observent une dépression synaptique à long terme (LTD) d’origine présynaptique, indépendante du sexe. Cet effet est indépendant des récepteurs 5-HT2A et des récepteurs métabotropiques du glutamate du groupe 2, et il est médié par une augmentation du tonus GABAergique. L’effet est partiellement inhibé par un antagoniste du récepteur 5-HT1A et complètement bloqué dans les tranches prétraitées avec l’antagoniste du récepteur de la tyrosine kinase neuronale 2 (TrkB), l’ANA-12.
Ces résultats suggèrent que la psilocine exerce une influence modulatrice complexe sur la neurotransmission excitatrice dans le CPF prélimbique, impliquant des interactions GABAergiques et sérotoninergiques, et produisant des altérations durables de l’activité synaptique qui persistent au-delà de l’exposition à la substance. La LTD induite par la psilocine, indépendamment de l’activation du récepteur 5-HT2A, pourrait être associée à la connectivité préfrontale réduite rapportée chez l’homme après l’administration de psilocine et pourrait avoir des implications pour la fonction cognitive.
L’objectif de cette étude est de définir les cibles moléculaires qui sous-tendent l’effet aigu de la psilocine sur la neurotransmission excitatrice dans le cortex préfrontal médial (mPFC).
- Participants : 30 rats Wistar mâles et 20 femelles, âgés de 10 à 15 semaines.
- Modèle : Des enregistrements électrophysiologiques (potentiel de champ et “whole-cell”) sont réalisés sur des tranches de cerveau coronales contenant le cortex prélimbique (PL).
- Intervention : La psilocine est appliquée par perfusion sur les tranches de cerveau. Pour étudier les mécanismes sous-jacents, divers antagonistes sont utilisés, notamment des antagonistes des récepteurs 5-HT2A (M100907), 5-HT1A (WAY100635), GABAA (bicuculline), mGluR2/3 (LY341495) et TrkB (ANA-12).
- Mesures : L’étude mesure les potentiels postsynaptiques excitateurs de champ (fEPSP), les courants postsynaptiques excitateurs spontanés (sEPSC), les courants postsynaptiques inhibiteurs spontanés (sIPSC) et les propriétés d’excitabilité neuronale (potentiels d’action).
- Dépression synaptique : L’application de psilocine (10 µM) induit une dépression synaptique à long terme (LTD) robuste et durable des potentiels excitateurs dans le cortex prélimbique, de manière indépendante du sexe. Cet effet suggère une origine présynaptique, comme l’indique l’augmentation du ratio d’impulsions appariées (PPR).
- Excitabilité neuronale : La psilocine supprime l’excitabilité intrinsèque des neurones pyramidaux, augmentant la quantité de courant nécessaire pour déclencher un potentiel d’action et réduisant le nombre total de potentiels d’action déclenchés.
- Mécanisme GABAergique : La LTD induite par la psilocine nécessite l’activation des récepteurs GABAA, car elle est bloquée par l’antagoniste bicuculline. De plus, la psilocine augmente la fréquence des courants inhibiteurs spontanés (sIPSC), confirmant une augmentation de la neurotransmission GABAergique.
- Rôle des récepteurs sérotoninergiques : La LTD est indépendante de l’activation des récepteurs 5-HT2A et mGluR2/3. Cependant, elle est partiellement atténuée par un antagoniste des récepteurs 5-HT1A (WAY100635).
- Rôle du récepteur TrkB : L’effet dépresseur de la psilocine sur la transmission synaptique est complètement bloqué par le prétraitement avec l’ANA-12, un antagoniste du récepteur TrkB.
L’étude suggère que la psilocine produit une dépression synaptique durable dans le cortex préfrontal par un mécanisme complexe impliquant la neurotransmission GABAergique et l’activation du récepteur TrkB, mais qui est indépendant des récepteurs 5-HT2A.
Ces découvertes pourraient expliquer en partie la connectivité préfrontale réduite observée chez l’humain et les rongeurs après une exposition à la psilocine. L’élucidation du rôle des mécanismes associés au récepteur TrkB dans les effets antidépresseurs de la psilocine est justifiée pour de futures recherches.
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