L’étude analyse la psilocybine, une substance psychédélique importante, qui apparaît comme un agent thérapeutique potentiel pour le traitement des troubles psychiatriques. Cependant, les mécanismes moléculaires et cellulaires qui sous-tendent ses effets restent mal compris. Pour combler ces lacunes, l’étude se concentre sur le noyau accumbens (NAc), une région du cerveau antérieur qui régule la récompense, la motivation et l’émotion.
En utilisant DeepLabCut, un outil de réseau neuronal profond, l’étude révèle que l’administration de psilocybine (3 mg/kg) induit une inhibition comportementale rapide de la locomotion chez la souris, avec un pic vers 20 minutes et une résolution vers 60 minutes après le traitement. Au niveau cellulaire, l’étude met en évidence un profil d’expression complexe et prolongé de c-Fos. La densité des neurones exprimant c-Fos dans le NAc atteint son pic à 6 heures, tandis que la densité des cellules non-neuronales exprimant c-Fos atteint son pic plus tôt, à 1,5 heure après le traitement à la psilocybine.
Ces profils temporels suggèrent que, en tant que gène précoce immédiat et facteur de transcription, c-Fos peut induire des changements fonctionnels prolongés des neurones et des cellules non-neuronales du NAc par régulation transcriptionnelle. Enfin, pour explorer les récepteurs endogènes pouvant médier les effets de la psilocybine, l’étude se concentre sur les récepteurs sérotoninergiques 5-HT2A et 5-HT2B. L’inhibition des récepteurs 5-HT2A (Volinansérine, 0,5 mg/kg) réduit sélectivement l’expression de c-Fos induite par la psilocybine dans les neurones, tandis que l’inhibition des récepteurs 5-HT2B (RS 127445, 0,5 mg/kg) réduit l’expression de c-Fos induite par la psilocybine dans les cellules neuronales et non-neuronales.
L’étude vise à identifier les mécanismes moléculaires et cellulaires sous-jacents aux effets de la psilocybine, notamment son impact sur le noyau accumbens (NAc).
Elle cherche à caractériser les profils temporels de l’expression de c-Fos induite par la psilocybine dans les neurones et les cellules non-neuronales du NAc.
L’objectif est également de différencier le rôle des récepteurs sérotoninergiques 5-HT2A et 5-HT2B dans la médiation des effets de la psilocybine.
- Animaux : Des souris mâles C57BL/6J âgées de 9 semaines sont utilisées, maintenues dans des conditions de laboratoire standard avec un accès ad libitum à la nourriture et à l’eau.
- Administration de la psilocybine : La psilocybine (3 mg/kg) est diluée dans une solution saline stérile à 0,9 % et administrée aux souris par injection intrapéritonéale (i.p.).
- Préparation des coupes cérébrales : Les souris sont anesthésiées et perfusées de manière transcardiaque. Les cerveaux sont ensuite prélevés, post-fixés dans du paraformaldehyde à 4 %, déshydratés dans des solutions de sucrose et des coupes coronales de 30 µm sont préparées à l’aide d’un microtome cryostat.
- Immunohistochimie : Les coupes cérébrales sont incubées avec des anticorps primaires anti-c-Fos et anti-NeuN, puis avec des anticorps secondaires conjugués à des fluorophores, afin de détecter l’expression de c-Fos dans les cellules du NAc.
- Microscopie confocale : Les sections sont imagées à l’aide d’un microscope confocal Leica TCS SP5.
- Analyse comportementale : Le suivi comportemental est réalisé à l’aide de DeepLabCut, un algorithme d’apprentissage profond basé sur des réseaux neuronaux convolutifs, pour analyser la locomotion des souris suite à l’administration de psilocybine ou de solution saline.
- Quantification des données (Fiji/ImageJ) : Les analyses d’images sont effectuées en aveugle par rapport aux conditions de traitement pour quantifier la densité des cellules exprimant c-Fos, c-Fos+NeuN+ (neurones) et c-Fos+NeuN- (non-neurones).
- Analyses statistiques : Des ANOVAs à mesures répétées à deux facteurs, des ANOVAs à un facteur et des ANOVAs à deux facteurs avec des tests post-hoc de Sidak ou de Tukey sont utilisées pour déterminer les différences significatives entre les groupes.
- Inhibition de l’activité locomotrice : L’administration de psilocybine (3 mg/kg) entraîne une réduction aiguë de l’activité locomotrice chez la souris, atteignant un pic d’inhibition environ 20 minutes après l’injection et se résolvant en 60 minutes.
- Augmentation de l’expression de c-Fos : La psilocybine augmente la densité des cellules exprimant c-Fos dans le NAc, tant pour les neurones que pour les cellules non-neuronales.
- Profils temporels distincts de c-Fos : La densité des neurones exprimant c-Fos atteint son pic à 6 heures post-administration, tandis que la densité des cellules non-neuronales exprimant c-Fos atteint son pic plus tôt, à 1,5 heure post-administration.
- Rôle des récepteurs 5-HT2A et 5-HT2B : L’inhibition des récepteurs 5-HT2A (par la Volinansérine) réduit sélectivement l’expression de c-Fos induite par la psilocybine dans les neurones. En revanche, le blocage des récepteurs 5-HT2B (par RS 127445) réduit l’expression de c-Fos induite par la psilocybine dans les cellules neuronales et non-neuronales.
- Contribution spécifique des 5-HT2B aux non-neurones : L’activation des cellules non-neuronales induite par la psilocybine est sélectivement médiatisée par les récepteurs 5-HT2B.
L’étude démontre que la psilocybine recrute différemment les récepteurs 5-HT2A et 5-HT2B pour augmenter l’activité des neurones et des cellules non-neuronales dans le NAc.
Ces activités accrues peuvent non seulement contribuer aux altérations comportementales aiguës observées après l’administration de psilocybine, mais aussi déclencher une régulation transcriptionnelle médiatisée par c-Fos qui modifie de manière persistante la fonction des cellules du NAc.
Les résultats de l’étude apportent un éclairage mécanistique, notamment sur le rôle des cellules du NAc, par lequel la psilocybine influence l’émotion et la motivation.
Ces découvertes remettent en question la vision neuronocentrique de l’action des psychédéliques, en identifiant les récepteurs 5-HT2B et les cellules non-neuronales comme des acteurs clés potentiels dans la régulation des circuits sous-jacents aux troubles de l’humeur.
Sur la base de ces conclusions, les futures études pourront élucider davantage l’impact différentiel des psychédéliques sur les neurones et les astrocytes du NAc, ce qui pourrait potentiellement guider le développement de nouvelles thérapies pour les troubles émotionnels et motivationnels.
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