Le trouble dépressif majeur (TDM) représente une cause majeure d’invalidité à l’échelle mondiale, avec des traitements actuels limités par un délai d’action et une faible efficacité. La N,N-diméthyltryptamine (DMT), une substance psychédélique sérotoninergique, montre des effets antidépresseurs rapides dans les premières études cliniques, mais ses mécanismes et son efficacité restent peu caractérisés dans les modèles de dépression établis.
Cette étude évalue les effets d’une dose unique de DMT (30 mg/kg, i.p.) chez des souris mâles exposées au paradigme de Stress Chronique Imprévisible et Léger (UCMS), un modèle robuste qui reproduit des caractéristiques clés du TDM, notamment l’anhédonie et les troubles cognitifs.
L’étude montre que la DMT, administrée après le protocole de stress, inverse les comportements de type dépressif et restaure les performances cognitives, surpassant la fluoxétine chronique dans la plupart des domaines. Lorsqu’elle est administrée pendant la période de stress, la DMT atténue les réponses anhédoniques mais ne corrige pas les déficits cognitifs, ce qui suggère une efficacité spécifique et durable. Des évaluations exploratoires chez des animaux anesthésiés indiquent que les bénéfices comportementaux et cellulaires de la DMT persistent sous isoflurane. Les analyses histologiques révèlent que tous les régimes de traitement à la DMT augmentent de manière significative l’intégration des cellules granulaires nées à l’âge adulte (abGC) et réduisent le nombre d’abGC intégrées de manière ectopique et anormale.
Collectivement, ces résultats mettent en évidence les effets robustes et multifacettes de la DMT sur le comportement et la neurogenèse, la positionnant comme un candidat prometteur pour des stratégies antidépressives à action rapide qui ciblent la réparation structurelle des circuits neuronaux.
Cette étude vise à évaluer le potentiel antidépresseur d’une dose unique de DMT dans un modèle préclinique validé de dépression. Les objectifs principaux sont d’examiner la capacité de la DMT à inverser les phénotypes de type dépressif induits par le stress, tels que l’anhédonie et les déficits cognitifs. L’étude cherche également à élucider les mécanismes sous-jacents, en se concentrant sur les effets de la DMT sur la neurogenèse hippocampique adulte et l’intégration des nouveaux neurones. Un objectif secondaire est d’explorer si l’expérience psychédélique consciente est nécessaire à l’impact thérapeutique, en administrant la DMT à un groupe de souris sous anesthésie.
- Participants : L’étude utilise 48 souris mâles transgéniques (DCXCreERT2::TdTOMlox/lox) pour permettre le suivi des nouveaux neurones.
- Modèle de dépression : Les souris sont soumises à un protocole de Stress Chronique Imprévisible et Léger (UCMS) pendant 56 jours pour induire des symptômes de type dépressif.
- Groupes de traitement : Les souris sont réparties en plusieurs groupes, recevant soit une solution saline (contrôle), une dose unique de DMT (30 mg/kg) après le stress, de la DMT pendant le stress (jour 28), de la DMT sous anesthésie à l’isoflurane, ou un traitement chronique à la fluoxétine (contrôle positif).
- Évaluations comportementales : Divers tests sont menés pour évaluer l’anhédonie (Test de Préférence au Saccharose), le désespoir comportemental (Test de Suspension par la Queue), et les fonctions cognitives, notamment la séparation de pattern (Labyrinthe à Bras Radiaux).
- Analyse histologique : Après les tests, des analyses post-mortem de l’hippocampe sont réalisées pour quantifier la production de nouveaux neurones (neurogenèse) et leur intégration structurelle (normale vs ectopique) dans le gyrus denté.
- Effets antidépresseurs : Une dose unique de DMT administrée après le stress chronique inverse robustement l’anhédonie et les comportements de désespoir, avec une efficacité supérieure à celle de la fluoxétine chronique sur l’anhédonie. La DMT administrée pendant le stress montre une protection partielle contre l’anhédonie.
- Effets cognitifs : La DMT administrée après le stress restaure complètement les performances cognitives altérées par le stress. Cependant, lorsqu’elle est administrée pendant le stress, la DMT n’améliore pas ces déficits.
- Effets sur la neurogenèse : Le stress chronique réduit la neurogenèse et augmente l’intégration anormale (ectopique) des nouveaux neurones. Tous les traitements à la DMT augmentent significativement la neurogenèse et réduisent l’intégration ectopique, normalisant presque complètement la structure du circuit hippocampal. La DMT est plus efficace que la fluoxétine pour corriger ces altérations.
- Rôle de l’expérience consciente : Les souris recevant la DMT sous anesthésie montrent des améliorations comportementales et neurogéniques comparables à celles du groupe DMT éveillé, ce qui suggère que les effets thérapeutiques observés pourraient ne pas dépendre de l’expérience psychédélique subjective.
- Corrélation : Le nombre de neurones intégrés de manière anormale est fortement corrélé négativement avec les scores de préférence pour le saccharose et les performances cognitives, indiquant un lien direct entre la pathologie du circuit neuronal et les symptômes comportementaux.
Cette recherche fournit les premières preuves précliniques que la DMT possède des effets antidépresseurs rapides et puissants dans un modèle de dépression basé sur le stress chronique. L’étude démontre que les bénéfices de la DMT ne se limitent pas à l’amélioration des symptômes comportementaux, mais s’étendent à la restauration de la plasticité structurelle de l’hippocampe en stimulant la neurogenèse et en corrigeant les schémas d’intégration neuronale anormaux.
Les résultats suggèrent que les effets thérapeutiques de la DMT pourraient être indépendants de l’expérience psychédélique subjective, ce qui ouvre des perspectives pour le développement de nouvelles thérapies de type ‘psychoplastogènes’ non hallucinogènes. En conclusion, la DMT apparaît comme un candidat prometteur pour le traitement de la dépression, en particulier pour les patients résistants aux traitements conventionnels, en ciblant la réparation des circuits neuronaux affectés par le stress chronique.
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