L’étude examine l’hypothèse selon laquelle le cerveau des mammifères contient un pool endogène de la substance psychédélique N,N-diméthyltryptamine (la DMT), qui pourrait agir comme un co-transmetteur avec la sérotonine (5-HT).
Les auteurs testent l’idée que la DMT endogène s’accumulerait dans le cerveau de rat après l’inhibition de la monoamine oxydase (MAO) avec de la pargyline, et que son métabolite acide, l’acide 3-indolacétique (3-IAA), s’accumulerait après un prétraitement avec du probénécide, un inhibiteur du transport des métabolites acides. Ils évaluent également si des inhibiteurs du transporteur de la sérotonine (escitalopram, ESC) ou du transporteur vésiculaire des monoamines 2 (dihydrotétrabénazine, DTBZ) réduisent la rétention de la DMT exogène dans le cerveau.
L’étude établit d’abord les profils temporels des concentrations cérébrales de DMT, de 3-IAA et d’harmine suite à l’administration de DMT et d’harmine. Les résultats montrent que les niveaux de DMT endogène sont inférieurs à la limite de détection de la méthode d’analyse, même après le traitement à la pargyline. Le 3-IAA endogène est légèrement augmenté par le probénécide. L’ESC ne modifie pas la distribution de la DMT exogène, tandis que la DTBZ augmente légèrement la formation de 3-IAA. En conclusion, l’étude ne parvient pas à détecter de pool de DMT endogène dans le cerveau de rat et trouve peu de preuves de la rétention de la DMT exogène dans les terminaisons 5-HT.
Cette étude vise à tester plusieurs hypothèses conjointes concernant la N,N-diméthyltryptamine (la DMT) chez le rat. Premièrement, elle cherche à déterminer si la DMT endogène s’accumule dans le cerveau après une inhibition de la monoamine oxydase (MAO) par la pargyline. Deuxièmement, elle évalue si son métabolite acide, l’acide 3-indolacétique (3-IAA), s’accumule suite à un prétraitement avec du probénécide, un inhibiteur du transport des métabolites acides. Enfin, l’étude examine si l’inhibition du transporteur de la sérotonine (SERT) ou du transporteur vésiculaire des monoamines 2 (VMAT2) réduit la rétention de la DMT administrée de manière exogène, afin de sonder son potentiel rôle de co-transmetteur avec la sérotonine.
- Animaux : L’étude utilise 52 rats mâles Long-Evans.
- Substances administrées : Les expériences impliquent l’administration de DMT, d’harmine (un inhibiteur de la MAO-A), de pargyline (un inhibiteur irréversible de la MAO), de probénécide (un inhibiteur de l’efflux des métabolites acides), d’escitalopram (ESC, un inhibiteur du SERT) et de dihydrotétrabénazine (DTBZ, un inhibiteur du VMAT2).
- Procédure expérimentale : Les rats reçoivent des injections de ces substances selon différents protocoles. Ils sont ensuite euthanasiés par décapitation à des points temporels spécifiques (de 5 à 210 minutes après l’injection) pour des dissections cérébrales ex vivo.
- Analyses biochimiques : Des échantillons de différentes régions cérébrales (cortex frontal, striatum, diencéphale, vermis cérébelleux) sont prélevés. Les concentrations de DMT, 3-IAA, harmine, sérotonine (5-HT) et de son métabolite (5-HIAA) sont mesurées par chromatographie liquide à ultra-haute performance couplée à la spectrométrie de masse (UHPLC-MS).
- Analyses pharmacocinétiques : Les auteurs calculent la constante de vitesse apparente pour la transformation de la DMT en 3-IAA dans le cerveau vivant.
- Pharmacocinétique de la DMT exogène : Après administration conjointe de DMT et d’harmine, la concentration cérébrale maximale de DMT est atteinte à 45 minutes, et celle de son métabolite 3-IAA à 60 minutes. La quasi-totalité de la DMT exogène est éliminée du cerveau après 210 minutes.
- Détection de la DMT endogène : Les niveaux de DMT endogène restent en dessous de la limite de détection de la méthode d’analyse (0.5 ng/g) dans toutes les conditions expérimentales, y compris après le blocage de la MAO par la pargyline, un traitement qui triple pourtant les niveaux de sérotonine.
- Métabolite 3-IAA endogène : Un pool de 3-IAA endogène est détecté dans le cerveau. Son niveau augmente légèrement avec le probénécide, ce qui suggère une formation à partir de la tryptamine, particulièrement dans le striatum. Le traitement à la pargyline diminue ses concentrations.
- Effets des inhibiteurs de transporteurs : L’escitalopram (inhibiteur du SERT) ne modifie pas la disposition de la DMT exogène ni de son métabolite. La dihydrotétrabénazine (inhibiteur du VMAT2) augmente légèrement la formation de 3-IAA dans certaines régions du cerveau, ce qui indique une implication mineure du stockage vésiculaire.
L’étude remet en question l’existence d’un pool significatif et fonctionnel de DMT endogène dans le cerveau du rat. L’incapacité à détecter une accumulation de la substance, même lorsque sa principale voie de dégradation (MAO) est bloquée, suggère que sa production endogène est soit inexistante, soit extrêmement faible, et ne correspond pas au profil d’un neurotransmetteur ou d’une amine trace classique.
De plus, les résultats fournissent peu de soutien à l’hypothèse selon laquelle la DMT exogène serait activement capturée et stockée dans les terminaisons nerveuses sérotoninergiques. Le manque d’effet de l’inhibiteur du SERT (escitalopram) sur la rétention de la DMT exogène indique que ce mécanisme n’est pas une voie majeure pour sa concentration dans le cerveau. Les données suggèrent que la persistance de la DMT exogène dans le cerveau est principalement gouvernée par le degré d’inhibition de la MAO-A.
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