La dépression et les troubles liés à l’usage de substances affectent des millions de personnes dans le monde. Bien que des traitements établis existent, ils ne sont pas toujours adéquats. Les substances psychédéliques sont apparues comme une voie prometteuse pour le développement d’interventions pharmacologiques plus efficaces. La diméthyltryptamine (DMT), un psychédélique classique, a montré des propriétés antidépressives et anti-addictives dans des études précliniques, des évaluations observationnelles et des essais contrôlés limités. Cependant, les mécanismes d’action exacts restent inconnus. Dans la présente étude ex vivo, l’auteur fournit la première évaluation des effets électrophysiologiques de l’exposition aiguë à la DMT à deux concentrations sur les neurones Iℎ-négatifs de l’aire tegmentale ventrale (ATV) de souris mâles et femelles. L’ATV joue un rôle central dans la régulation des émotions et des comportements motivés, et les neurones Iℎ-négatifs, qui sont putativement inhibiteurs, modulent la sortie de l’ATV vers les cibles en aval.
À la concentration la plus basse, la DMT (500 nM) n’exerce aucun effet sur les propriétés électrophysiologiques évaluées des neurones Iℎ-négatifs de l’ATV mâles et femelles. À la concentration la plus élevée (90 µM), la DMT provoque un changement de conductance aux potentiels sub-liminaires et une augmentation de la fréquence de décharge des potentiels d’action ; cependant, ces actions ne sont observées que chez les femelles de l’ATV. À la concentration plus élevée, la DMT augmente les niveaux de calcium cytosolique dans les deux sexes. En conclusion, la DMT agit sur les neurones Iℎ-négatifs de l’ATV mâles et femelles, mais les altérations de la décharge et de la conductance membranaire observées chez les femelles indiquent l’activation de mécanismes allant au-delà des changements de calcium observés chez les mâles. Collectivement, ces résultats soulignent l’importance de la recherche translationnelle pour relier les effets cellulaires de la DMT à ses résultats thérapeutiques potentiels à long terme chez l’homme, tout en tenant compte de variables telles que le sexe et les réponses dépendantes de la dose.
L’étude vise à évaluer les effets électrophysiologiques de l’exposition aiguë à la N,N-Diméthyltryptamine (DMT) sur les neurones Iℎ-négatifs de l’aire tegmentale ventrale (ATV) de souris mâles et femelles, une région cérébrale centrale dans la régulation des émotions et des comportements motivés.
L’objectif principal est de déterminer si la DMT, à différentes concentrations, modifie la fréquence de décharge des potentiels d’action, la conductance membranaire et les niveaux de calcium intracellulaire dans ces neurones, en examinant spécifiquement les différences éventuelles entre les sexes et les réponses dépendantes de la dose.
- Modèles animaux : L’étude utilise des souris NMRI (Naval Medical Research Institute) mâles et femelles (37 femelles et 29 mâles), âgées de 14 à 25 jours postnatals (PND). Les animaux sont logés dans des conditions standardisées pour réduire le stress.
- Préparation des tranches cérébrales : Les souris sont anesthésiées et euthanasiées par décapitation. Des tranches coronales de cerveau de 250 µm d’épaisseur contenant l’ATV sont préparées et maintenues dans un liquide céphalorachidien artificiel (LCA) oxygéné.
- Enregistrements électrophysiologiques : Des enregistrements en mode “voltage-clamp” et “current-clamp” sont réalisés sur des neurones Iℎ-négatifs de l’ATV. La sélection des neurones est basée sur la taille du soma et l’absence de courants Iℎ.
- Évaluation des effets de la DMT : La DMT est appliquée à deux concentrations (500 nM et 90 µM). Les paramètres évalués incluent les courants membranaires, la conductance, le potentiel de repos, le taux de décharge des potentiels d’action (PA), la rhéobase et les cinétiques d’hyperpolarisation post-action (HPA).
- Imagerie calcique : L’étude utilise l’imagerie de fluorescence ratiométrique pour évaluer les changements de concentrations de calcium intracellulaire, en utilisant le Fura-2-penta pour l’imagerie unicellulaire et le Fura-2-AM pour l’imagerie multicellulaire.
- Analyse statistique : Toutes les analyses statistiques sont effectuées avec GraphPad Prism version 10, en utilisant des tests t-de Student appariés bilatéraux ou des tests de Wilcoxon selon la normalité des données. Des ANOVA à deux facteurs avec mesures répétées ou des analyses à effets mixtes sont utilisées pour les relations courant-tension et les changements de conductance.
- Courant et conductance membranaires : La DMT à 500 nM et 90 µM n’a pas altéré le courant de maintien membranaire moyen dans les neurones Iℎ-négatifs de l’ATV chez les mâles ou les femelles.
- Relation courant-tension et conductance : À la concentration de 90 µM, la DMT a provoqué une augmentation significative du courant nécessaire pour maintenir la cellule aux potentiels sub-liminaires de -40mV et -50mV, ainsi qu’un changement de conductance chez les femelles, mais pas chez les mâles.
- Transmission synaptique excitatrice : L’application aiguë de DMT n’a pas altéré l’intervalle ou l’amplitude des courants postsynaptiques excitateurs spontanés (sEPSCs) chez les neurones Iℎ-négatifs de l’ATV des deux sexes.
- Potentiel membranaire et taux de décharge : La DMT à 90 µM n’a pas affecté le potentiel membranaire de repos dans les deux sexes. Cependant, elle a augmenté de manière significative le nombre et la fréquence des PA chez les neurones Iℎ-négatifs de l’ATV des femelles, mais pas chez les mâles. Cet effet est dépendant de la concentration et ne se manifeste pas à 10 µM ou à des potentiels de dépolarisation plus élevés.
- Cinétique d’hyperpolarisation post-action (HPA) : La DMT à 90 µM n’a pas induit de changements dans la durée ou l’amplitude de l’HPA chez les neurones Iℎ-négatifs de l’ATV des mâles ou des femelles.
- Calcium intracellulaire : La DMT à 90 µM a augmenté les niveaux de calcium intracellulaire dans les neurones Iℎ-négatifs de l’ATV chez les deux sexes. Une augmentation significative a été observée chez 90,0% des femelles répondantes (16,4% ± 6,8% d’augmentation) et chez 73,3% des mâles répondants (24,1% ± 4,3% d’augmentation).
L’étude souligne que la DMT module l’activité neuronale dans les neurones Iℎ-négatifs de l’ATV de manière dépendante du sexe et de la concentration, avec des effets notables sur la conductance et la fréquence de décharge chez les femelles. Une augmentation robuste du calcium intracellulaire est observée dans les deux sexes.
Ces découvertes suggèrent que la DMT peut influencer les circuits liés à la récompense, ce qui pourrait contribuer à ses effets psychologiques et comportementaux rapportés. L’étude met en évidence la nécessité d’une recherche translationnelle pour établir un lien entre les effets cellulaires et synaptiques de la DMT et ses résultats thérapeutiques à long terme chez l’homme, tout en tenant compte de variables cruciales telles que le sexe et la dose.
Bien que des effets modestes de la DMT soient observés sur les neurones de l’ATV dans cette étude ex vivo, l’auteur note que la DMT est connue pour moduler la dynamique des réseaux cérébraux à grande échelle et améliorer la connectivité fonctionnelle dans des circuits impliqués dans la cognition, l’émotion et le traitement de la récompense. La modulation des conductances voltage-dépendantes à des potentiels proches du seuil de décharge peut augmenter la réactivité aux afférences et la régulation du gain neuronal, plutôt qu’un simple décalage de l’excitabilité de base.
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