La N,N-diméthyltryptamine (DMT) est une indolamine naturelle produisant des effets hallucinogènes et antidépresseurs chez l’humain. Cette étude compare les effets de la DMT et de la S-kétamine, un antidépresseur à action rapide, chez des souris en état d’impuissance acquise.
Pour induire cet état, des souris mâles logées seules ou en groupe sont exposées à des chocs électriques inévitables. Seuls les animaux présentant une impuissance acquise sont ensuite traités avec de la S-kétamine (10 ou 30 mg/kg, ip), de la DMT (10 ou 25 mg/kg, ip) ou un véhicule, puis sont soumis à des tests comportementaux.
Dans les tests liés à la dépression, la S-kétamine et la DMT (toutes deux à 10 mg/kg), chez les souris logées en groupe uniquement, inversent les déficits d’échappement et réduisent la latence d’échappement 24 heures après l’administration. Chez les souris impuissantes logées seules, 5 jours après l’administration, les deux composés (à 10 mg/kg) préviennent l’anhédonie induite par le stress. Dans le test de suspension par la queue, la DMT (10 mg/kg) réduit l’immobilité jusqu’à 8 jours post-injection, tandis que les effets de la S-kétamine (30 mg/kg) durent jusqu’à 30 heures.
Concernant l’anxiété, la DMT (10 mg/kg), mais pas la S-kétamine, inverse l’hypolocomotion induite par le stress et augmente l’exploration dans le labyrinthe en croix surélevé jusqu’à 5 jours post-administration. Collectivement, la DMT se révèle aussi efficace que la S-kétamine pour produire des effets antidépresseurs rapides et durables, tout en montrant des effets anxiolytiques distincts. Ces résultats soulignent le potentiel thérapeutique transdiagnostique de la DMT pour les troubles liés au stress.
L’étude vise à évaluer et à comparer les effets de la DMT avec ceux de la S-kétamine, un antidépresseur à action rapide, sur un modèle animal de dépression, notamment chez des souris en état d’impuissance acquise.
Les chercheurs examinent une série de comportements liés à la dépression (déficits d’échappement, anhédonie) et à l’anxiété (hypolocomotion, exploration) afin de caractériser le profil pharmacologique de la DMT.
L’objectif final est de réaliser une comparaison préclinique directe entre la DMT et la S-kétamine pour déterminer l’efficacité et la durée de leurs actions antidépressives et anxiolytiques combinées.
- Modèle animal : Des souris mâles suisses sont utilisées. Elles sont logées soit en groupe, soit individuellement, et sont soumises à un protocole de stress par chocs électriques inévitables pour induire un état d’impuissance acquise (learned helplessness). Seules les souris développant ce phénotype sont incluses dans les expériences.
- Substances administrées : Les souris reçoivent une injection intrapéritonéale (ip) unique de S-kétamine (10 ou 30 mg/kg), de DMT (10 ou 25 mg/kg) ou d’un véhicule (solution saline).
- Évaluations comportementales : Une batterie de tests est utilisée pour évaluer les comportements de type dépressif et anxieux à différents moments après le traitement. Ces tests incluent : le modèle d’impuissance acquise (pour les déficits d’évasion), le test de préférence pour le sucrose (pour l’anhédonie), le test de suspension par la queue (pour le désespoir comportemental), le test en champ ouvert (open field), le labyrinthe en croix surélevé (elevated plus-maze) et le test d’alimentation supprimée par la nouveauté (novelty-suppressed feeding) pour les comportements anxieux.
- Effets antidépresseurs rapides : Chez les souris logées en groupe, une dose de 10 mg/kg de DMT ou de S-kétamine inverse les déficits d’évasion 24 heures après l’administration, indiquant un effet antidépresseur rapide. Cet effet n’est pas observé chez les souris logées individuellement.
- Effets sur l’anhédonie : Cinq jours après l’administration, la DMT (10 et 25 mg/kg) et la S-kétamine (10 mg/kg) préviennent efficacement l’anhédonie induite par le stress chez les souris logées seules.
- Durée des effets antidépresseurs : Dans le test de suspension par la queue, la DMT (10 mg/kg) produit un effet antidépresseur soutenu, réduisant l’immobilité jusqu’à 8 jours après l’injection. L’effet de la S-kétamine (30 mg/kg) est plus court, durant environ 30 heures.
- Effets anxiolytiques : La DMT (10 mg/kg) démontre des effets de type anxiolytique. Elle inverse l’hypolocomotion induite par le stress dans le champ ouvert (30h post-injection) et augmente l’exploration des bras ouverts dans le labyrinthe en croix surélevé jusqu’à 5 jours après le traitement. La S-kétamine ne produit pas d’effets anxiolytiques dans ces tests.
Cette étude préclinique fournit des preuves solides qu’une administration unique de DMT produit des effets antidépresseurs rapides et durables chez la souris, comparables à ceux de la S-kétamine. Les résultats indiquent que la DMT est non seulement efficace pour les comportements de type dépressif mais possède également des propriétés anxiolytiques, ce que ne montre pas la S-kétamine dans ce modèle.
Ces découvertes renforcent le potentiel thérapeutique de la DMT pour les psychopathologies liées au stress, notamment celles présentant une comorbidité entre dépression et anxiété. L’étude souligne que la DMT est un candidat prometteur pour le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques transdiagnostiques.
Enfin, les auteurs suggèrent que le modèle d’impuissance acquise est un outil pertinent pour investiguer plus en profondeur les mécanismes neurobiologiques sous-jacents aux effets antidépresseurs et anxiolytiques induits par la DMT.
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