La réponse de secousse de la tête (RST) est couramment utilisée comme essai préclinique pour évaluer le potentiel hallucinogène de composés, son utilité étant basée sur l’activation du récepteur 5HT2AR. Ici, l’étude examine comment les agonistes polypharmacologiques, le lisuride et la diéthylamide de l’acide lysergique (LSD), influencent les résultats comportementaux et physiologiques chez la souris afin de vérifier si la RST reflète de manière fiable la psychoactivité globale. Le lisuride (0,5 mg/kg) ne déclenche aucune RST, mais altère la locomotion et la coordination, provoque une réponse au stress prononcée, perturbe la fonction cognitive et réduit considérablement l’amplitude de l’électroencéphalogramme (EEG) du cortex préfrontal (PFC) sur plusieurs bandes de fréquences.
En revanche, le LSD (0,1 mg/kg) produit une RST robuste dépendante du 5HT2AR, mais a un impact minimal sur la locomotion, la coordination, la réactivité au stress, la fonction cognitive ou la puissance de l’EEG du PFC. Aucun de ces autres effets comportementaux ou physiologiques du lisuride ou du LSD n’est médié par les récepteurs 5-HT2A, car un prétraitement avec l’antagoniste sélectif MDL 100907 n’altère pas les résultats. Ces résultats révèlent une dissociation frappante : le composé qui n’a pas provoqué de RST a produit de larges perturbations comportementales, physiologiques et corticales, tandis que le composé qui a déclenché des RST robustes a eu peu d’effet. Les conclusions de l’étude démontrent que la RST seule n’est pas suffisante pour identifier la psychoactivité et est mieux utilisée en conjonction avec d’autres paramètres.
L’étude vise à examiner comment les agonistes polypharmacologiques que sont le lisuride et le LSD influencent les résultats comportementaux et physiologiques chez la souris. L’objectif est de tester si la réponse de secousse de la tête (RST) reflète de manière fiable la psychoactivité globale. Les auteurs abordent cette question en comparant le LSD et le lisuride chez la souris en utilisant un large éventail d’essais comportementaux et physiologiques.
- Animaux : L’étude utilise des souris C57BL/6J mâles et femelles adultes. Toutes les procédures respectent les directives de l’Université du Colorado Anschutz Medical Campus IACUC et du NIH.
- Substances : Le lisuride maléate (Tocris) est utilisé à 0,5 mg/kg. Le LSD (NIDA Drug Supply Program) est utilisé à 0,1 mg/kg. Pour le blocage du 5HT2AR, le MDL 100907 (MDL, Tocris) est injecté à 0,5 mg/kg 15 minutes avant le lisuride ou le LSD. Tous les composés sont administrés par voie intrapéritonéale (i.p.) dans une solution saline stérile (0,9 %).
- Tests comportementaux :
- Réponse de secousse de la tête (RST) : Les RST sont enregistrées par vidéo haute vitesse pendant 30 minutes après l’injection du composé.
- Champ ouvert : L’activité locomotrice est évaluée dans une arène de 44 × 44 × 25 cm, la distance parcourue étant mesurée pendant 30 minutes après l’injection.
- Rotarod : La coordination motrice est mesurée sur une tige rotative dont la vitesse accélère de 4 à 27 tr/min sur 180 secondes. La latence de la chute est enregistrée (max 240 sec).
- Boîte à énigmes (Puzzle Box) : La cognition est testée dans une boîte à deux compartiments avec des essais de difficulté croissante pour évaluer la mémoire à court et long terme, ainsi que la résolution de problèmes.
- Réponse au stress : L’activité de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HPA) est mesurée par la collecte de sang de la queue et l’analyse des niveaux de corticostérone plasmatique.
- Enregistrement EEG : Des émetteurs sans fil sont implantés pour enregistrer l’EEG sur le cortex préfrontal (PFC) et le cervelet. Les données EEG sont filtrées par bande passante et analysées pour la puissance, la variabilité IQR, l’entropie spectrale et la complexité de Lempel-Ziv.
- Conception expérimentale et analyse statistique : Les analyses statistiques sont réalisées avec SPSS (v28), les expérimentateurs étant aveuglés au traitement. Les animaux sont répartis de manière aléatoire dans des groupes de traitement, et les deux sexes sont inclus.
- Réponse de secousse de la tête (RST) : Le LSD évoque une RST robuste, avec un pic à 10 minutes après l’administration, tandis que le lisuride n’en produit pas. L’administration préalable de MDL bloque les RST induites par le LSD.
- Locomotion : Le lisuride diminue significativement la distance parcourue en champ ouvert, tandis que le LSD n’a aucun effet. Le blocage des 5HT2AR par le MDL n’altère pas les effets du lisuride mais provoque une diminution de la locomotion pour le groupe MDL+LSD.
- Performance au Rotarod : Le lisuride altère significativement la capacité des souris à rester sur la tige, suggérant une altération de la fonction psychomotrice. Le LSD n’a aucun effet sur la performance au rotarod. Le blocage des 5HT2AR par le MDL n’empêche pas l’altération par le lisuride.
- Activation de l’axe HPA : Le lisuride, mais pas le LSD, augmente significativement les niveaux de corticostérone plasmatique chez les souris, avec un pic 60 minutes après l’injection.
- Performance à la boîte à énigmes : Le lisuride altère significativement la performance à la boîte à énigmes, affectant la mémoire à court et long terme ainsi que la résolution de problèmes. Le LSD n’a aucun effet significatif sur la performance cognitive. L’administration préalable de MDL n’a pas d’effet sur l’altération de la performance par le lisuride. L’administration de MDL avant le LSD entraîne une performance significativement pire.
- Activité EEG : Le lisuride diminue la puissance EEG dans le PFC sur plusieurs bandes de fréquences (delta, thêta, alpha), avec des effets plus prononcés chez les femelles pour la puissance thêta. Le LSD n’a pas d’effets significatifs sur la puissance EEG du PFC, même à une dose 10 fois plus élevée. Les effets du lisuride sur l’EEG ne sont pas modifiés par l’administration de MDL, suggérant une médiation non-5HT2AR.
- Effets globaux : Ces résultats démontrent un impact significatif du lisuride sur la locomotion, l’équilibre, la coordination psychomotrice et la cognition d’une manière indépendante des 5HT2AR. Le lisuride, mais pas le LSD, induit également une réponse au stress significative. Le LSD a comparativement peu d’effet dans ces essais.
L’étude actuelle révèle une dissociation nette entre l’utilité de la RST chez la souris en tant qu’indicateur des agonistes 5HT2AR ayant un potentiel hallucinogène chez l’humain, et l’identification de composés présentant une psychoactivité aiguë à travers divers essais comportementaux et physiologiques. Les résultats soulignent que l’administration de LSD à une dose qui déclenche une RST robuste ne produit pas de changements mesurables dans la locomotion, le rotarod ou la performance cognitive, ni ne déclenche de réponse au stress, ni n’altère l’activité EEG sur le cortex préfrontal.
Les auteurs notent avec surprise que le lisuride, largement utilisé comme agoniste non-hallucinogène du 5-HT2AR parce qu’il ne déclenche pas de RST, altère significativement toutes les mesures comportementales et physiologiques. Aucune différence sexuelle frappante n’est observée. Ces conclusions soulignent que l’ampleur de la RST n’est pas un indicateur suffisant pour identifier de manière fiable les composés psychoactifs.
Le lisuride, bien qu’étant un comparateur utile, engage des récepteurs non-5HT2AR pour produire des effets comportementaux, physiologiques et électrographiques robustes. La combinaison de ces données avec des informations plus anciennes rapportant des réponses hallucinatoires puissantes au lisuride suggère que l’absence de RST chez les rongeurs ne signifie pas que le lisuride n’est pas psychoactif chez l’humain, mais plutôt qu’il est utilisé chez l’humain à une dose trop faible pour produire une activation suffisante du 5-HT2AR et des hallucinations. Les actions du lisuride insensibles au MDL sur les fonctions psychomotrices et de mémoire/rappel dans la boîte à énigmes indiquent le pouvoir d’autres systèmes récepteurs à exercer des actions psychoactives au-delà du 5HT2AR. Une évaluation systématique d’une gamme de doses dans plusieurs essais comportementaux et physiologiques est cruciale pour le développement rationnel de nouveaux ligands non-psychoactifs avec un potentiel thérapeutique.
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