La structure cristalline de trois enzymes clés — PsiD (décarboxylase), PsiK (kinase) et PsiM (méthyltransférase) — impliquées dans la biosynthèse de la psilocybine chez le Psilocybe cubensis a été élucidée à différents stades (apo, substrat-lié). PsiD présente un mécanisme d’auto-clivage via un motif GGSS et une auto-inhibition par son extrémité N-terminale. PsiK, structurellement apparentée aux kinases MTR, catalyse la phosphorylation de la 4-hydroxytryptamine en norbaeocystine. PsiM réalise deux méthylations successives, produisant d’abord la baeocystine, puis la psilocybine. En parallèle, l’efficacité antidépresseur de norbaeocystine et baeocystine a été testée chez des souris femelles exposées à un stress chronique : les deux composés ont réduit les comportements dépressifs avec une efficacité comparable à la psilocybine. Ces données suggèrent un potentiel thérapeutique autonome pour ces intermédiaires biosynthétiques et posent les bases d’une production enzymatique optimisée.
Établir une cartographie structurale précise des enzymes de biosynthèse de la psilocybine et évaluer l’activité biologique de ses intermédiaires pour améliorer leur production et leur potentiel thérapeutique.
- Cristallographie aux rayons X des enzymes PsiD, PsiK, et PsiM dans leurs formes apo et substrat-liées.
- Tests enzymatiques et mutations dirigées pour valider les mécanismes catalytiques.
- Modélisation structurale des interactions substrat/cofacteur.
- Tests comportementaux chez la souris (stress chronique, injection unique, batterie de tests de type dépression).
- PsiD : auto-clivage via un motif GGSS, mécanisme d’auto-inhibition via son extrémité N-terminale.
- PsiK : phosphoryle la 4-hydroxytryptamine en norbaeocystine ; structure similaire aux kinases MTR.
- PsiM : méthylation séquentielle de norbaeocystine → baeocystine → psilocybine.
- Les souris traitées par norbaeocystine montrent une réduction significative des comportements dépressifs, comparable à la psilocybine.
- Possibilité d’optimiser la production biotechnologique de la psilocybine et de ses dérivés.
- Norbaeocystine, intermédiaire de la psilocybine, présente un potentiel antidépresseur autonome.
- Les données structurales facilitent le design d’enzymes améliorées pour une production industrielle.
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