Les substances psychédéliques s’avèrent prometteuses sur le plan thérapeutique. Cependant, un effort de recherche croissant se concentre sur la création d’analogues non hallucinogènes de ces substances. L’objectif est de développer de nouveaux traitements pour une liste croissante de troubles psychiatriques et neurodégénératifs, tout en éliminant les complications et les coûts de traitement engendrés par l’expérience psychédélique subjective. Les relations structure-activité (SAR), notamment pour le LSD, ont guidé nombre de ces efforts.
Cette perspective examine le développement historique et les tests comportementaux de plusieurs analogues simples de l’anneau D du LSD. Bien que non hallucinogènes et non toxiques dans le contexte de leurs tests à ce jour, ils peuvent bloquer les effets perturbateurs du comportement des psychédéliques chez les rongeurs. Ces données sont cependant assez anciennes. Les analogues de l’anneau D du LSD pourraient avoir un potentiel thérapeutique mais nécessitent des tests supplémentaires pour examiner la liaison, les effets plastogènes et leur utilité potentielle en psychiatrie et neuromédecine, et sont mûrs pour une ré-investigation avec les outils, approches et concepts actuels. De plus, les données SAR suggèrent fortement que l’incorporation de plusieurs changements structurels à l’anneau D pourrait améliorer les effets d’autres analogues du LSD actuellement en essais cliniques.
L’objectif de cette perspective est d’examiner le développement historique et les tests comportementaux de plusieurs analogues simples de l’anneau D du LSD.
L’étude analyse leurs relations structure-activité (SAR) et leur potentiel en tant qu’agents thérapeutiques.
Elle vise à souligner la nécessité de ré-investiguer ces composés, qui sont non hallucinogènes, à l’aide des outils et concepts actuels (liaison, effets plastogènes).
- Il s’agit d’une “Perspective” (revue).
- Elle examine la recherche historique (principalement des années 1960 et 1970) sur les relations structure-activité (SAR) des analogues simples de l’anneau D du LSD (comme le THPC et les nipecotamides).
- L’analyse se concentre sur les tests comportementaux (in vivo) chez les rongeurs (principalement des rats) pour évaluer la capacité de ces composés à bloquer les perturbations comportementales induites par des psychédéliques (LSD, mescaline, DMT).
- Les paradigmes comportementaux examinés comprennent les programmes d’évitement de choc (Sidman) et les programmes de renforcement alimentaire ou hydrique.
- La revue inclut également des études in vitro historiques sur la liaison aux récepteurs (membranes synaptosomales du cerveau de rat) et des essais sur la vasculature ombilicale de mouton.
- Les données historiques suggèrent que les analogues simples de l’anneau D (comme la série THPC) sont non hallucinogènes et non toxiques dans les contextes testés.
- Certains analogues de l’anneau D peuvent bloquer les effets perturbateurs du comportement induits par les psychédéliques (LSD, mescaline, DMT) chez les rongeurs.
- L’anneau D lui-même est crucial pour l’activité : la saturation de la double liaison 9-10 (DH-LSD) élimine l’activité psychédélique tout en conservant un fort agonisme 5HT2a. La substitution 6-N-méthyle est essentielle (le 6-nor-LSD est inactif).
- Dans la série des N-alkyl-THPC (analogues de l’anneau D), le N-allyl-THPC (10-20 mg/kg) a montré le blocage le plus puissant des effets perturbateurs du DMT (5,0 mg/kg) dans un paradigme de renforcement alimentaire (blocage de 92% à 100%).
- Le N-propyl-THPC a également montré une inhibition partielle significative (p < 0,05). Le THPC (N-méthyle) n’était pas efficace.
- Cette relation structure-activité (SAR), où les dérivés N-allyle et N-propyle sont les plus actifs, reflète la SAR des analogues 6-N-alkyl-LSD (comme l’AL-LAD), mais produit l’effet opposé (blocage au lieu d’activité psychédélique).
L’objectif de la recherche sur les analogues non hallucinogènes est de développer des traitements pour les troubles psychiatriques (dépression, TSPT, schizophrénie) et neurodégénératifs, sans les complications et les coûts associés à l’expérience psychédélique subjective.
Cela pourrait améliorer l’accessibilité pour les patients (par exemple, ceux atteints de schizophrénie), permettre une prise à domicile et réduire les coûts de supervision, améliorant ainsi la scalabilité du traitement.
Les analogues simples de l’anneau D (comme la série THPC), qui se sont montrés capables de bloquer les effets psychédéliques chez les rongeurs, justifient une ré-investigation avec des outils modernes (études de liaison, tests d’activité plastogène) pour évaluer leur propre potentiel thérapeutique en tant que non-hallucinogènes.
Les données SAR suggèrent que les substitutions N-allyle et N-propyle (sur la position 6-N de l’anneau D) améliorent l’activité. Appliquer ces modifications structurelles à d’autres analogues du LSD actuellement en essais cliniques pourrait potentiellement améliorer leurs effets.
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