Cette étude préclinique examine les mécanismes cellulaires par lesquels l’activation des récepteurs sérotoninergiques 5-HT2A régule la transmission synaptique inhibitrice GABAergique sur les neurones épineux moyens du noyau accumbens core chez la souris.
À l’aide d’enregistrements électrophysiologiques en patch-clamp sur tranches de cerveau, les auteurs démontrent que l’activation des récepteurs 5-HT2A par l’agoniste sélectif TCB-2 induit une dépression à long terme inhibitrice robuste des courants postsynaptiques inhibiteurs évoqués. Cette dépression s’accompagne d’une diminution de la fréquence des courants spontanés et miniatures sans modification de leur amplitude, ainsi que d’une augmentation du rapport d’impulsions appariées, ce qui confirme une réduction présynaptique de la probabilité de libération de GABA.
Sur le plan mécanistique, cette plasticité nécessite l’activation postsynaptique d’une signalisation par protéines G, l’activité de la phospholipase Cβ et la synthèse de l’endocannabinoïde 2-arachidonoylglycérol. Ce messager rétrograde active ensuite les récepteurs cannabinoïdes CB1 présynaptiques pour diminuer durablement la libération inhibitrice dans le circuit mésolimbique.
L’étude vise à déterminer si l’activation des récepteurs 5-HT2A module la transmission synaptique GABAergique vers les neurones épineux moyens dans le noyau accumbens core.
Les auteurs cherchent également à identifier la cascade de signalisation postsynaptique requise et à évaluer l’implication de la signalisation rétrograde médiée par les endocannabinoïdes et les récepteurs CB1 présynaptiques.
- Modèle animal : Utilisation de souris mâles C57BL/6J âgées de 30 à 50 jours post-nataux.
- Préparation tissulaire : Préparation de tranches coronales de cerveau aiguës de 300 µm contenant le noyau accumbens.
- Enregistrements électrophysiologiques : Enregistrements en configuration patch-clamp cellule entière en mode potentiel imposé (0 mV) sur des neurones épineux moyens identifiés visuellement dans le noyau accumbens core, en présence continue d’antagonistes des récepteurs glutamatergiques APV et CNQX.
- Mesures de plasticité : Évaluation de l’amplitude des courants postsynaptiques inhibiteurs évoqués (eIPSC), des courants spontanés (sIPSC) et miniatures (mIPSC en présence de tétrodotoxine), ainsi que du rapport d’impulsions appariées (PPR) et du coefficient de variation (1/CV²).
- Interventions pharmacologiques : Application de l’agoniste sélectif 5-HT2A TCB-2, de sérotonine, de l’antagoniste 5-HT2A MDL100907, de l’agoniste CB1 WIN55,212-2, de l’antagoniste CB1 AM251, de l’inhibiteur non hydrolysable de protéines G GDPβS, de l’inhibiteur de la phospholipase Cβ U73122 et de l’inhibiteur de la diacylglycérol lipase RHC80267.
- Induction d’une dépression synaptique durable : L’application brève de TCB-2 ou de sérotonine induit une dépression à long terme inhibitrice significative des eIPSC, un effet bloqué par l’antagoniste 5-HT2A MDL100907.
- Origine présynaptique de l’inhibition : Le phénomène s’accompagne d’une élévation du rapport d’impulsions appariées et d’une réduction marquée de la fréquence des sIPSC et des mIPSC, sans altération de leur amplitude.
- Dépendance aux récepteurs CB1 : L’inhibition est occluse par l’agoniste CB1 WIN55,212-2 et entièrement prévenue par l’antagoniste CB1 AM251.
- Mécanisme postsynaptique rétrograde : La dialyse intracellulaire de GDPβS, l’inhibition de la phospholipase Cβ par l’U73122 ou le blocage de la synthèse du 2-arachidonoylglycérol par le RHC80267 empêchent l’induction de cette plasticité synaptique.
Cette étude identifie une interaction fonctionnelle jusqu’alors inconnue entre les systèmes sérotoninergique et endocannabinoïde au sein du noyau accumbens core, une région centrale pour le traitement de la récompense et les comportements motivés.
En démontrant que les récepteurs 5-HT2A peuvent réduire le frein inhibiteur GABAergique via une signalisation rétrograde, ces résultats apportent un éclairage fondamental sur la manière dont les substances psychédéliques sérotoninergiques et la sérotonine ajustent la balance excitation-inhibition et la connectivité des réseaux mésolimbiques.
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