Les psychédéliques comme la psilocybine et le LSD sont étudiés pour le traitement des troubles dépressifs et anxieux, souvent chez des patients déjà sous inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS). Cette étude de phase I explore les interactions entre le LSD et la paroxétine, un ISRS inhibant fortement le cytochrome P450 2D6 (CYP2D6), afin de mieux comprendre leur compatibilité en thérapie assistée par les psychédéliques.
Dans un essai croisé randomisé en double aveugle, 23 participants sains ont reçu une dose unique de 100 μg de LSD après un prétraitement de 6 semaines de paroxétine (10 mg/jour pendant 7 jours, puis 20 mg/jour pendant 35 jours) ou un placebo.
Les résultats montrent que la paroxétine n’a pas altéré les effets subjectifs agréables du LSD mais a significativement réduit les effets désagréables (notamment l’anxiété et les nausées). Elle a également augmenté les concentrations plasmatiques maximales de LSD (+41 %) et son exposition totale (+47 %), indiquant une inhibition du métabolisme du LSD par CYP2D6.
Évaluer les interactions pharmacocinétiques et pharmacodynamiques entre le LSD et un traitement préalable par la paroxétine, en déterminant si :
- La paroxétine modifie les effets subjectifs du LSD (positifs et négatifs).
- L’inhibition du CYP2D6 par la paroxétine influence la pharmacocinétique du LSD.
- Conception : Essai randomisé, croisé, en double aveugle avec deux sessions de test espacées de 42 jours.
- Participants : 23 adultes (âge moyen : 31 ans) en bonne santé, non atteints de troubles psychiatriques.
- Traitements :
- Groupe expérimental : Paroxétine (10 mg/jour → 20 mg/jour) pendant 6 semaines.
- Groupe placebo : Placebo pendant 6 semaines.
- Tous les participants ont reçu 100 μg de LSD lors des sessions expérimentales.
- Mesures :
- Échelles analogiques visuelles (VAS) pour évaluer les effets subjectifs (positifs/négatifs).
- Analyse de la concentration plasmatique de LSD par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse (LC-MS/MS).
- Électrocardiogrammes (ECG) pour évaluer la sécurité cardiaque.
Effets subjectifs du LSD avec et sans paroxétine
- Aucun impact sur les effets agréables du LSD.
- Diminution significative des effets négatifs :
- Réduction de l’anxiété induite par le LSD (p = 0,04).
- Réduction des effets indésirables liés au LSD (“bad drug effect”) (p = 0,04).
- Réduction des nausées (p = 0,02).
- Aucune différence dans la durée totale des effets du LSD (~9 heures).
Pharmacocinétique du LSD sous paroxétine
- Augmentation de 41 % des concentrations plasmatiques maximales de LSD (Cmax) après paroxétine.
- Augmentation de 47 % de l’aire sous la courbe (AUC∞), indiquant une exposition prolongée.
- Aucune prolongation de l’intervalle QT sur l’ECG, confirmant l’innocuité cardiovasculaire.
Influence du métabolisme génétique (CYP2D6)
- Chez les métaboliseurs normaux, l’inhibition de CYP2D6 par la paroxétine a augmenté significativement les niveaux de LSD.
- Chez les métaboliseurs lents, la paroxétine n’a pas influencé la pharmacocinétique du LSD.
- Les ISRS n’ont pas besoin d’être arrêtés avant une thérapie assistée par les psychédéliques, contrairement aux recommandations actuelles.
- Les patients sous ISRS puissants inhibiteurs du CYP2D6 (ex. paroxétine, fluoxétine) ne nécessitent pas d’ajustement de la dose de LSD.
- En revanche, pour les ISRS n’inhibant pas significativement le CYP2D6, une augmentation de la dose de LSD pourrait être nécessaire.
- L’association ISRS-LSD semble sûre et pourrait être étudiée chez les patients atteints de dépression résistante aux traitements.
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