La stimulation de la neurotransmission sérotoninergique par la psilocybine modifie les biais émotionnels, les orientant des stimuli négatifs vers les positifs. Des recherches récentes ont démontré qu’une activité réduite de l’amygdale lors du traitement de la menace pourrait être à la base de l’effet de la psilocybine sur le traitement émotionnel. Cependant, la manière dont la psilocybine module la connectivité ascendante ou descendante au sein du réseau visuel-limbique-préfrontal sous-jacent au traitement de la menace reste inconnue.
L’étude analyse des données d’IRMf antérieures à l’aide de la modélisation causale dynamique (DCM) et de la sélection bayésienne de modèles afin de déterminer comment la psilocybine module la connectivité effective au sein du réseau visuel-limbique-préfrontal pendant le traitement de la menace. Premièrement, les données sous placebo et sous psilocybine sont mieux expliquées par un modèle où la menace module les connexions bidirectionnelles entre le cortex visuel primaire, l’amygdale et le cortex préfrontal latéral. Deuxièmement, la psilocybine diminue la modulation de la connectivité descendante de l’amygdale vers le cortex visuel primaire induite par la menace, ce qui suggère un mécanisme neural pouvant expliquer les changements vers des états affectifs positifs après l’administration de psilocybine. Ces découvertes ont des implications importantes pour le traitement des troubles de l’humeur et de l’anxiété.
L’étude vise à tester l’hypothèse selon laquelle les changements de connectivité entre l’amygdale (AMG) et les zones corticales visuelles et préfrontales (PFC) contribuent aux effets observés de la psilocybine sur le traitement de la menace. Pour ce faire, elle utilise la modélisation causale dynamique (DCM) et la sélection bayésienne de modèles (BMS) pour aborder deux questions principales :
- Elle cherche à déterminer le mécanisme le plus probable sous-jacent au traitement de la menace, à savoir si la modulation est ascendante, descendante, ou bidirectionnelle.
- Elle vise à identifier comment ces changements de connectivité contribuent à la réduction de l’activation de l’amygdale et du cortex visuel primaire (V1) induite par la psilocybine en réponse à des stimuli visuels liés à la menace.
- Participants : L’étude recrute 25 sujets sains, droitiers (16 hommes, âge moyen 24,2 ± 3,42 ans), avec une vision normale ou corrigée à la normale. Les sujets sont préalablement évalués pour des troubles mentaux DSM-IV et des troubles de la personnalité, avec des critères d’exclusion stricts (ex: grossesse, gaucherie, antécédents de troubles psychiatriques ou neurologiques, usage de drogues illicites). Le consentement écrit est obtenu et l’étude est approuvée par le Comité d’éthique cantonal de Zurich.
- Conception expérimentale : Il s’agit d’une étude randomisée, en double-aveugle, contrôlée par placebo et en cross-over. Les sujets reçoivent soit un placebo soit 0,16 mg/kg de psilocybine par voie orale lors de deux sessions d’imagerie distinctes, espacées d’au moins 14 jours. L’administration a lieu entre 70 et 90 minutes avant le scanner, coïncidant avec le plateau des effets subjectifs de la psilocybine. L’humeur est évaluée avant et 210 minutes après chaque traitement.
- Paradigm IRMf : Les sujets réalisent une tâche de réactivité de l’amygdale dans le scanner, comprenant des blocs alternés de discrimination d’images émotionnelles (menace et neutre) et de discrimination de formes (tâches de référence). Le matériel de stimulus provient du Système International d’Images Affectives (IAPS), composé de triplets d’images (cible + deux cibles potentielles). Il y a 24 images catégorisées comme menaçantes (aversives) et 24 comme neutres (activités quotidiennes).
- Acquisition et analyse des données IRMf : Les données sont acquises sur un scanner 3 T (Philips Achieva) en utilisant une séquence écho planaire (temps de répétition de 2,5 s, temps d’écho de 30 ms, résolution de 3x3x3 mm³). L’analyse est effectuée avec SPM12b, incluant le réalignement, le co-enregistrement, la normalisation à l’espace MNI et le lissage spatial. Une analyse GLM de premier niveau est réalisée avec des régresseurs pour les images de menace, neutres et de formes.
- Modélisation Causale Dynamique (DCM) : Les analyses DCM (version 12 avec SPM12b) sont basées sur les analyses GLM précédentes. La DCM modélise la dynamique des états neuronaux sous-jacents aux réponses BOLD régionales. Trois régions d’intérêt (ROIs) sont sélectionnées dans un réseau hémisphérique droit : le cortex visuel primaire droit (rV1), l’amygdale droite (rAMG) et le gyrus frontal inférieur droit (rLPFC), basées sur des études antérieures et des activations significatives.
- Espace de modèles DCM : Un modèle de base à trois zones est spécifié avec des connexions endogènes bidirectionnelles entre V1 et AMG, et entre AMG et LPFC. Ce modèle de base est ensuite systématiquement varié pour créer des modèles alternatifs de l’effet modulateur (induit par les stimuli de menace) : modulation ascendante, modulation descendante, ou une combinaison des deux.
- Inférence de modèle : La sélection bayésienne de modèles à effets aléatoires (BMS) est utilisée pour déterminer le modèle le plus plausible pour chaque traitement (psilocybine, placebo). L’inférence est basée sur l’évidence relative des modèles.
- Inférence des paramètres : Les estimations des paramètres spécifiques aux sujets sont moyennées sur les trois modèles en utilisant la BMA pour comparer la connectivité entre les traitements médicamenteux. Des ANOVA à mesures répétées à 2 facteurs sont utilisées pour évaluer les effets du médicament et du type de connexion.
- Corrélation avec les mesures comportementales et d’humeur : Les changements de connectivité effective induits par la psilocybine sont corrélés avec les changements de mesures comportementales (temps de réaction, précision) et de scores d’humeur (PANAS affect positif/négatif, STAI anxiété d’état).
- Modèle optimal : Le modèle complet, caractérisé par des effets modulateurs bidirectionnels de la menace sur les connexions au sein du réseau visuel-limbique-préfrontal, est le plus performant pour expliquer les données, avec une probabilité d’excéder de 97 % sous placebo et de 62 % sous psilocybine.
- Effet sur la connectivité descendante : La psilocybine réduit significativement la modulation par la menace de la connectivité descendante de l’amygdale vers le cortex visuel primaire (AMG → V1) par rapport au placebo (p = 0,01).
- Absence d’effets sur d’autres paramètres : Il n’y a pas d’effet significatif de la psilocybine sur les paramètres endogènes ou d’entrée, ni de corrélation significative entre les changements de connectivité modulateurs induits par la psilocybine et les mesures comportementales ou d’humeur.
L’étude montre qu’une diminution de la connectivité descendante de l’amygdale vers le cortex visuel est à la base de l’effet de la psilocybine sur le traitement de la menace visuelle.
Ce résultat suggère qu’une sensibilité réduite à la menace dans le cortex visuel pendant le traitement émotionnel pourrait expliquer le potentiel de la psilocybine à modifier les biais émotionnels du négatif vers le positif. Étant donné la capacité limitée du cortex visuel à traiter de multiples stimuli, la suppression descendante des stimuli négatifs améliore le traitement des stimuli positifs.
Ces découvertes ont d’importantes implications thérapeutiques pour les troubles de l’humeur et de l’anxiété, souvent caractérisés par une surcharge de stimuli négatifs et la persistance de biais cognitifs négatifs. Par exemple, dans le trouble de stress post-traumatique, la psilocybine pourrait aider à inhiber les réponses de peur lors de la psychothérapie basée sur l’exposition, facilitant ainsi le progrès thérapeutique.
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