La présente étude s’inscrit dans un cadre de recherche originale visant à évaluer l’efficacité à long terme de la psilocybine associée à une psychothérapie chez des patients atteints de dépression majeure résistante au traitement (DMRT). Les données à long terme concernant l’effet antidépresseur des substances psychédéliques étant limitées, cette étude fournit des informations cruciales sur la durabilité de ces traitements.
Les résultats montrent un effet antidépresseur stable et cliniquement significatif d’une ou deux doses de 25 mg de psilocybine avec une psychothérapie adjuvante, persistant jusqu’à douze mois chez les patients atteints de DMRT. L’étude rapporte des réductions moyennes estimées des scores HAMD17 par rapport à la ligne de base de -7,93 (IC 95 % : -9,17, -6,70, p<0,0001 ajusté) à six mois et de -7,74 (IC 95 % : -9,04, -6,43, p<0,0001 ajusté) à douze mois, sans différences significatives entre les groupes de traitement. Ces observations sont cohérentes même après avoir ajusté les analyses pour la pharmacothérapie antidépresseur et l’utilisation de substances psychédéliques pendant le suivi. Le fait de réintroduire une pharmacothérapie antidépresseur pendant le suivi est fortement associé à des scores HAMD17 plus élevés, suggérant que les patients ayant réintroduit ces traitements avaient moins bénéficié de l’intervention initiale. Cette étude représente le suivi systématique le plus large et le plus complet réalisé à ce jour pour un essai clinique sur les substances psychédéliques.
L’étude vise à évaluer l’efficacité antidépressive à long terme d’une ou deux doses de psilocybine, administrées avec une psychothérapie adjuvante, chez des patients souffrant de dépression majeure résistante au traitement (DMRT). Le principal objectif est d’examiner les effets de ce traitement jusqu’à douze mois post-traitement initial, en mesurant les changements par rapport à la ligne de base sur l’échelle de dépression de Hamilton (HAMD17).
L’étude cherche également à étendre les preuves concernant la sécurité et le potentiel thérapeutique à long terme de la psilocybine en association avec la psychothérapie dans cette population.
- Conception de l’étude : Il s’agit d’un suivi naturalistique de six à douze mois d’un essai de phase 2b, randomisé, en double aveugle, contrôlé contre placebo actif et à quatre bras, évaluant la psilocybine avec psychothérapie adjuvante chez des patients atteints de dépression majeure résistante au traitement (DMRT). L’étude a été menée dans deux hôpitaux universitaires allemands.
- Participants : Des adultes âgés de 25 à 65 ans souffrant de DMRT modérée à sévère (score ≥17 sur l’HAMD17) ont été inclus. La DMRT a été définie comme une amélioration insuffisante après au moins deux essais antidépresseurs adéquats. Les critères d’exclusion comprenaient des antécédents de symptômes psychotiques ou maniaques, des troubles de la personnalité de cluster A ou borderline, et l’utilisation récente (moins d’un an) de substances psychédéliques classiques.
- Randomisation et aveuglement : Les participants ont été randomisés dans quatre groupes de traitement recevant deux administrations médicamenteuses à six semaines d’intervalle, intégrées à sept sessions psychothérapeutiques. Les groupes étaient : (1) placebo actif (100 mg de nicotinamide) puis 25 mg de psilocybine, (2) 5 mg de psilocybine puis 25 mg de psilocybine, (3a) 25 mg de psilocybine puis 5 mg de psilocybine, ou (3b) 25 mg de psilocybine deux fois. Tout le personnel de l’étude et les participants sont restés en aveugle jusqu’à la fin de la phase principale de l’essai.
- Procédures : Les participants ont reçu une ou deux doses de psilocybine (25 mg ou 5 mg) ou de nicotinamide (100 mg), avec deux séances de dosage de six à huit heures, espacées de six semaines. Sept séances de psychothérapie préparatoires et d’intégration (total de 14 heures) ainsi que huit appels hebdomadaires de surveillance de la sécurité ont été inclus dans le protocole. Des groupes d’intégration mensuels volontaires ont été proposés après l’essai principal.
- Mesures des résultats : Le critère d’évaluation principal du suivi était le changement par rapport à la ligne de base sur l’échelle de dépression de Hamilton (HAMD17). Les critères secondaires comprenaient les scores du Beck-Depression Inventory (BDI-II), la réponse binaire (réduction ≥50 % sur HAMD17 ou BDI-II), la rémission (HAMD17 <8, BDI-II <10), et la réponse et rémission soutenues.
- Analyse statistique : Un modèle de régression mixte généralisé additif (GAMM) a été utilisé pour analyser les changements des scores HAMD17 et BDI-II. Des modèles de régression logistique ont été employés pour évaluer les taux de réponse et de réponse soutenue. Des corrections pour tests multiples (Bonferroni-Holm) ont été appliquées.
- Participation : Sur 144 participants randomisés, 126 ont terminé au moins une visite de suivi (6 ou 12 mois) et ont été inclus dans l’analyse.
- Amélioration des symptômes dépressifs : L’étude montre un effet temporel significatif sur les scores HAMD17 à la fois à six et douze mois de suivi. Les changements moyens estimés par rapport à la ligne de base sont de -7,93 (IC 95 % : -9,17 à -6,70, p<0,0001 ajusté) à six mois et de -7,74 (IC 95 % : -9,04 à -6,43, p<0,0001 ajusté) à douze mois, sans différences significatives entre les groupes de traitement.
- Cohérence des résultats : Les résultats restent cohérents après ajustement pour la pharmacothérapie antidépresseur et l’utilisation de substances psychédéliques.
- Réintroduction d’antidépresseurs : La réintroduction d’une pharmacothérapie antidépresseur pendant le suivi est fortement associée à des scores HAMD17 plus élevés (β=3,79, IC 95 % : 1,98 à 5,60), ce qui suggère un bénéfice moindre chez ces participants.
- Utilisation de substances psychédéliques : L’utilisation ultérieure de substances psychédéliques n’est pas associée aux résultats de la dépression, ce qui peut indiquer qu’il n’y a pas de bénéfice supplémentaire des administrations répétées ou, plus probablement, que le contexte clinique et la psychothérapie adjuvante sont cruciaux pour leurs effets thérapeutiques.
- Scores BDI-II : Les résultats du BDI-II sont parallèles à ceux de l’HAMD17, montrant un effet temporel significatif avec des changements moyens de -9,51 (IC 95 % : -11,62 à -7,41, p<0,0001 ajusté) à six mois et de -11,11 (IC 95 % : -13,39 à -8,84, p<0,0001 ajusté) à douze mois, sans différences significatives entre les groupes.
- Comportements suicidaires : Les comportements suicidaires pendant le suivi sont rares, avec deux incidents à six mois et quatre à douze mois. Les scores d’idéations suicidaires du CSSRS ne montrent pas de changements par rapport à la ligne de base ni de différences entre les groupes. L’item 3 de l’HAMD (suicidalité) indique un fort effet anti-suicidaire à toutes les évaluations post-baseline.
L’étude met en évidence que les patients atteints de dépression majeure résistante au traitement (DMRT) ayant reçu une ou deux doses de 25 mg de psilocybine avec psychothérapie adjuvante connaissent des améliorations stables et cliniquement significatives de leurs symptômes dépressifs sur une période allant jusqu’à douze mois. Cela suggère un potentiel pour la psilocybine en thérapie assistée comme traitement durable.
L’étude souligne que l’efficacité antidépressive à long terme observée est comparable à celle d’autres traitements antidépresseurs pour la DMRT, y compris l’eskétamine ou le lithium. L’absence de différences significatives entre les groupes de traitement lors du suivi ne fournit pas de preuves claires d’un bénéfice supplémentaire d’une seconde dose de 25 mg de psilocybine par rapport à des régimes impliquant une seule dose. Cependant, les auteurs estiment qu’un bénéfice d’un nouveau traitement reste plausible et mérite des investigations supplémentaires.
Les résultats suggèrent également que la pharmacothérapie antidépresseur après l’essai est associée à de moins bons résultats en matière de dépression, ce qui pourrait indiquer que les participants ayant repris cette médication avaient moins bénéficié du traitement initial. L’utilisation ultérieure de substances psychédéliques par 25 % des participants n’est pas associée aux résultats de la dépression, ce qui appuie l’idée que le contexte clinique et la psychothérapie adjuvante sont essentiels aux effets thérapeutiques. Bien que la conception naturalistique de l’étude puisse être une limitation, elle fournit la preuve d’un effet antidépresseur durable qui pourrait représenter un changement de paradigme dans les soins psychiatriques, en s’éloignant de la gestion chronique des symptômes vers une approche intégrée pharmacologique-psychothérapeutique favorisant un changement psychologique et un rétablissement durables.
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