Les substances psychédéliques montrent un potentiel prometteur pour le traitement de troubles psychiatriques tels que la dépression, l’anxiété et le TSPT. Cependant, les mécanismes neurobiologiques sous-jacents à leurs effets thérapeutiques restent mal compris. La recherche préclinique sur les animaux, essentielle pour élucider ces mécanismes, a produit des résultats incohérents. L’étude postule que ce fossé translationnel provient de déconnexions systématiques entre les conditions déterminant les résultats thérapeutiques chez l’humain et celles employées dans la recherche sur les animaux.
Une analyse de 106 études sur les rongeurs (2019-2024) révèle que la plupart des protocoles utilisent des conditions stressantes : tests en phase circadienne inactive (82%), logement appauvri (89%), administration par injection (100%) et manipulation forcée (77%). De plus, les tests comportementaux sont souvent brefs et contraints, ne capturant pas la nature multidimensionnelle des états psychédéliques. L’étude identifie également un troisième facteur critique largement absent : les différences individuelles et le contexte social.
Il est proposé qu’améliorer la validité translationnelle nécessite une réorientation fondamentale : passer de tests brefs sur des animaux stressés et isolés à un suivi longitudinal d’individus dans des environnements sociaux enrichis, en utilisant une caractérisation comportementale complète.
L’étude vise à analyser de manière critique les méthodologies actuelles de la recherche préclinique sur les psychédéliques utilisant des modèles animaux. Son objectif principal est de mettre en évidence le ‘fossé translationnel’ entre les résultats obtenus chez l’animal et les résultats thérapeutiques observés chez l’humain.
Pour ce faire, l’analyse examine systématiquement les pratiques expérimentales relatives au bien-être animal (analogue au ‘set and setting’), à la capacité des tests comportementaux à capturer la dynamique expérientielle, et à la prise en compte des différences individuelles et du contexte social. L’objectif final est de proposer une nouvelle orientation pour la recherche animale afin d’améliorer sa pertinence clinique et sa capacité à modéliser les processus thérapeutiques.
- Type d’étude : L’étude est une analyse systématique et une revue critique de la littérature préclinique.
- Échantillon : 106 études sur des rongeurs impliquant des substances psychédéliques, publiées entre 2019 et 2024.
- Critères d’analyse : Les études sont évaluées selon trois axes principaux : 1) le respect des pratiques de bien-être animal (alignement circadien, enrichissement de l’habitat, manipulation, méthode d’administration), 2) la complexité et la durée des tests comportementaux pour saisir la dynamique expérientielle, et 3) la prise en compte des différences individuelles et du contexte social.
- Conditions expérimentales (‘Set and Setting’) : Une grande majorité des études analysées utilise des conditions potentiellement stressantes. 82% des tests sont effectués pendant la phase de repos (inactive) des animaux, 89% des animaux sont logés dans des cages standards non enrichies, 100% des administrations de substances se font par injection (principalement intrapéritonéale), et 77% des protocoles impliquent une manipulation forcée.
- Évaluation comportementale : La plupart des études s’appuient sur des tests comportementaux brefs et des marqueurs isolés (ex: le ‘head twitch response’), qui ne permettent pas de caractériser la nature multidimensionnelle et l’évolution temporelle de l’expérience psychédélique chez l’animal.
- Contexte individuel et social : Les différences interindividuelles dans la réponse au traitement et les mécanismes sociaux, pourtant cruciaux en clinique humaine, sont largement ignorés dans les modèles animaux. La plupart des études utilisent des analyses de groupe sur des animaux isolés, ce qui masque l’hétérogénéité des réponses.
L’analyse met en évidence une divergence fondamentale entre les conditions de la recherche préclinique et les facteurs essentiels au succès de la thérapie psychédélique chez l’humain. Les implications suggèrent une nécessaire réorientation de la recherche animale pour améliorer sa valeur translationnelle.
Il est préconisé de passer de tests brefs et transversaux sur des animaux stressés et isolés à un suivi longitudinal d’individus dans des environnements sociaux enrichis. Cette approche, combinée aux avancées en éthologie computationnelle pour une caractérisation comportementale complète, permettrait de mieux saisir la richesse des états expérientiels induits par les psychédéliques et de lier ces états aux changements thérapeutiques à long terme.
En adoptant des pratiques favorisant le bien-être (environnement enrichi, manipulation douce, tests en phase active), la recherche préclinique pourrait créer des conditions plus propices à l’engagement des mécanismes neurobiologiques pertinents pour la thérapie humaine.
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