Les mécanismes pathophysiologiques précis du trouble dépressif majeur (TDM) demeurent mal compris. Des preuves substantielles impliquent des mécanismes à médiation immunitaire dans la pathogenèse de cette maladie cliniquement hétérogène et multifactorielle. Cette revue fournit une synthèse complète des connaissances actuelles sur l’association entre l’inflammation et la dépression. Elle évalue de manière critique les approches établies pour modéliser les états dépressifs induits par l’inflammation chez les rongeurs et les humains, et examine ces modèles par rapport aux critères de validité standards.
Le lien empirique entre la dépression et le dérèglement immunitaire est soutenu par plusieurs lignes de preuves, notamment des niveaux élevés de cytokines circulantes chez les patients atteints de TDM, l’induction de symptômes dépressifs lors de l’administration thérapeutique de cytokines pro-inflammatoires, et les propriétés anti-inflammatoires des antidépresseurs conventionnels. Divers activateurs immunitaires sont utilisés pour modéliser la dépression associée à l’inflammation, principalement le lipopolysaccharide (LPS) ou la vaccination contre la typhoïde chez les humains, et le LPS, l’administration de cytokines ou le vaccin BCG chez les rongeurs.
Les études expérimentales humaines montrent une grande cohérence, tandis que les études sur les rongeurs présentent une hétérogénéité significative. Une limitation majeure des modèles existants est leur nature non chronique et le développement de la tolérance immunitaire. Un défi translationnel critique réside dans l’établissement de l’homologie entre les comportements chez les rongeurs et la symptomatologie clinique de la dépression humaine.
L’étude vise à fournir une synthèse complète des connaissances actuelles concernant l’association entre l’inflammation et la dépression. Elle a pour objectif d’évaluer de manière critique les approches établies pour la modélisation des états dépressifs induits par l’inflammation, tant chez les rongeurs que chez les humains. L’analyse de ces modèles s’effectue au regard des critères de validité standards (de construction, de face et prédictive) afin de discuter de leurs avantages, de leurs limites et des défis liés à leur mise en œuvre et à leur pertinence translationnelle.
- Synthèse de la littérature : L’étude réalise une revue complète et une synthèse des données existantes sur les modèles inflammatoires de la dépression.
- Évaluation critique : Elle évalue de manière critique les approches établies pour induire des états dépressifs par l’inflammation chez les rongeurs et les humains.
- Analyse comparative : Elle compare les modèles animaux et humains en analysant les parallèles et les divergences, notamment en ce qui concerne les doses de lipopolysaccharide (LPS), les protocoles expérimentaux et les symptômes observés.
- Critères de validité : Les modèles sont évalués selon les critères de validité établis pour les modèles animaux de dépression (validité de face, de construction et prédictive).
- Lien entre inflammation et dépression : L’étude confirme qu’un ensemble de preuves solides soutient le rôle de l’inflammation dans la dépression, incluant des niveaux élevés de cytokines pro-inflammatoires (ex: IL-6, TNF-α) chez les patients déprimés, une forte comorbidité avec les maladies inflammatoires chroniques, et l’induction de symptômes dépressifs par des traitements aux cytokines (ex: IFN-α).
- Modèles humains : Les modèles expérimentaux chez l’humain utilisent principalement l’administration de LPS ou le vaccin contre la typhoïde. Ces méthodes induisent de manière fiable un état inflammatoire transitoire, des symptômes de maladie (‘sickness behavior’) et des altérations de l’humeur, mais ne reproduisent pas la chronicité de la dépression clinique.
- Modèles chez les rongeurs : Les modèles chez les rongeurs emploient le LPS, l’administration directe de cytokines pro-inflammatoires, ou le vaccin BCG. Ces modèles induisent des comportements de type dépressif, tels que l’anhédonie (diminution de la préférence pour le sucre) et une augmentation de l’immobilité dans les tests comportementaux.
- Validité prédictive : La validité prédictive des modèles chez les rongeurs est corroborée par le fait que les antidépresseurs classiques, ainsi que des agents à action rapide comme la kétamine, atténuent les comportements de type dépressif induits par le LPS. L’impact des substances psychédéliques est encore peu exploré.
- Divergences translationnelles : Une divergence majeure est notée dans la sensibilité au LPS : les rongeurs nécessitent des doses 100 000 à 1 000 000 de fois plus élevées que les humains pour obtenir une réponse inflammatoire systémique. De plus, la temporalité des symptômes diffère, l’état dépressif apparaissant plus tardivement chez les rongeurs.
- Limites des modèles : La plupart des modèles inflammatoires actuels, tant chez l’homme que chez le rongeur, sont de nature aiguë et ne reflètent pas la chronicité du trouble dépressif majeur. Le développement de la tolérance immunitaire lors d’administrations répétées constitue un obstacle majeur à la création de modèles chroniques.
L’étude souligne que, bien que les modèles inflammatoires de la dépression possèdent une validité de construction solide, leur principale limitation est leur caractère aigu, qui contraste avec l’évolution chronique de la dépression clinique. Les auteurs suggèrent que surmonter ce défi, notamment en élucidant les mécanismes de la tolérance au LPS, est essentiel pour développer des modèles inflammatoires chroniques plus pertinents.
Une implication majeure est la nécessité d’améliorer la validité de face et la pertinence translationnelle des modèles animaux. Cela inclut l’utilisation de doses de LPS plus faibles chez les rongeurs pour mieux correspondre aux conditions humaines et un affinement des paramètres comportementaux pour qu’ils reflètent plus fidèlement les symptômes centraux de la dépression humaine, comme l’anhédonie. La standardisation des protocoles et la stratification des sujets en fonction de leur vulnérabilité à l’inflammation sont également recommandées pour améliorer la reproductibilité des résultats.
Enfin, l’étude met en évidence l’opportunité d’utiliser ces modèles pour tester l’efficacité de nouvelles stratégies thérapeutiques, y compris les agents à action rapide comme la kétamine et les substances psychédéliques, qui possèdent des propriétés anti-inflammatoires prometteuses.
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