La psilocybine montre des effets antidépresseurs rapides et durables dans le traitement du trouble dépressif majeur, bien que les mécanismes neurobiologiques de ces effets restent à élucider. Cette étude vise à explorer chez la souris les relations entre l’occupation des récepteurs 5-HT2A (RO) par la psilocybine, ses effets comportementaux et les changements au niveau des marqueurs de neuroplasticité.
Pour ce faire, l’étude mesure l’occupation des récepteurs 5-HT2A in vivo, évalue la réponse de secousse de la tête (HTR) et analyse le comportement dans le labyrinthe zéro surélevé (EZM) et le test de nage forcée (FST) 20 à 24 heures après l’administration. Les modifications neuroplastiques sont également évaluées via l’analyse des modifications post-traductionnelles de l’α-tubuline et l’expression de protéines synaptiques clés dans le cortex préfrontal (CPF) et l’amygdale.
Les résultats indiquent que la psilocybine produit une occupation des récepteurs 5-HT2A dose-dépendante et une réponse comportementale (HTR) en forme de U inversé. Une dose de 1,5 mg/kg augmente le temps passé dans les zones ouvertes de l’EZM (effet de type anxiolytique), tandis qu’une dose de 3 mg/kg réduit l’immobilité dans le FST (effet de type antidépresseur). Les deux doses modifient les protéines du cytosquelette vers un état plus dynamique et augmentent l’expression des marqueurs synaptiques de manière sélective dans le CPF.
L’étude conclut que les effets thérapeutiques de la psilocybine pourraient être médiés par une amélioration de la plasticité neuronale qui est à la fois dépendante de la dose et spécifique à la région, présentant des signatures distinctes pour les propriétés de type anxiolytique et antidépresseur.
L’étude poursuit un double objectif. Premièrement, elle vise à comprendre la relation entre la réponse de secousse de la tête (HTR), les effets comportementaux dans des tests pharmacodynamiques associés à une activité de type anxiolytique et antidépresseur, et l’occupation des récepteurs 5-HT2A chez la souris. L’étude cherche également à évaluer comment cela se traduit par rapport aux connaissances cliniques sur le degré d’occupation de la cible associé aux effets subjectifs et thérapeutiques de la psilocybine.
Deuxièmement, compte tenu de la durabilité de l’efficacité antidépressive clinique de la psilocybine, l’étude a pour but de lier ces effets aigus chez la souris à des mesures biochimiques de la neuroplasticité, telles que les biomarqueurs de la dynamique des microtubules (acétylation et tyrosination/détyrosination de l’α-tubuline) et l’expression de marqueurs synaptiques (PSD-95, SV2A et synaptophysine) dans le cortex préfrontal (CPF) et l’amygdale.
- Sujets : Souris mâles C57BL6/J âgées de 8 à 10 semaines.
- Substances : Psilocybine et kétansérine administrées par voie sous-cutanée (SC).
- Occupation des récepteurs (RO) : Détermination de l’occupation des récepteurs 5-HT2A in vivo par déplacement du traceur radioactif [3H]MDL-100,907 dans le cortex préfrontal (CPF).
- Tests comportementaux :
- Réponse de secousse de la tête (HTR) : Évaluée de manière aiguë après l’administration pour mesurer l’activation des récepteurs 5-HT2A.
- Labyrinthe zéro surélevé (EZM) : Test réalisé 20 heures après l’administration pour évaluer le comportement de type anxiolytique.
- Test de nage forcée (FST) : Test réalisé 24 heures après l’administration pour évaluer le comportement de type antidépresseur.
- Analyses biochimiques : Mesure des modifications neuroplastiques 24 heures après l’administration.
- Dynamique des microtubules : Analyse des modifications post-traductionnelles de l’α-tubuline (acétylation, tyrosination) dans le CPF et l’amygdale par Western Blot.
- Marqueurs synaptiques : Analyse de l’expression des protéines (PSD-95, SV2A, synaptophysine) dans le CPF et l’amygdale par Western Blot.
- Occupation des récepteurs : La psilocybine induit une occupation dose-dépendante des récepteurs 5-HT2A, avec une dose produisant 50% d’occupation (RO50) de 0,88 mg/kg.
- Réponse de secousse de la tête (HTR) : La psilocybine provoque une augmentation dose-dépendante en forme de ‘U inversé’ du nombre de HTR, avec une réponse maximale à 1 mg/kg. La fréquence maximale des secousses montre une corrélation plus forte avec l’occupation des récepteurs que le nombre total.
- Effets comportementaux à long terme :
- Une dose de 1,5 mg/kg produit un effet de type anxiolytique 20 heures plus tard, en augmentant le temps passé dans les zones ouvertes du labyrinthe zéro surélevé (EZM).
- Une dose de 3 mg/kg produit un effet de type antidépresseur 24 heures plus tard, en réduisant significativement le temps d’immobilité dans le test de nage forcée (FST).
- Neuroplasticité :
- Dynamique des microtubules : Les deux doses (1,5 et 3 mg/kg) induisent un passage vers un état microtubulaire plus dynamique (réduction de l’acétylation de l’α-tubuline) dans le cortex préfrontal (CPF) et l’amygdale.
- Marqueurs synaptiques : Les deux doses augmentent significativement l’expression des marqueurs synaptiques (PSD-95, SV2A, synaptophysine) uniquement dans le CPF, sans changement observé dans l’amygdale.
Les résultats de cette étude suggèrent que les effets thérapeutiques de la psilocybine pourraient être médiés par une augmentation de la plasticité neuronale qui est à la fois dépendante de la dose et spécifique à la région cérébrale. L’étude met en évidence des signatures distinctes associées aux propriétés de type anxiolytique et antidépresseur.
Une dose plus faible (1,5 mg/kg) induit des effets de type anxiolytique qui semblent corrélés à une plasticité modérée dans l’amygdale, sans restructuration synaptique majeure. En revanche, une dose plus élevée (3 mg/kg) produit des effets de type antidépresseur qui sont associés à une plasticité plus profonde dans le cortex préfrontal (CPF), incluant des changements synaptiques structurels.
Ces changements, en particulier l’augmentation de la dynamique des microtubules et de l’expression des protéines synaptiques dans le CPF, pourraient fournir une base mécanistique à la durabilité des effets thérapeutiques de la psilocybine observés en clinique. L’étude renforce également le lien entre l’occupation des récepteurs 5-HT2A, l’intensité des effets psychédéliques (modélisée par la HTR) et les résultats thérapeutiques, montrant une cohérence entre les modèles précliniques et les données humaines.
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