L’étude souligne l’utilisation prometteuse des thérapies à base de substances psychédéliques pour les troubles psychiatriques comme la dépression. Les effets cliniques persistants des psychédéliques, tels que la psilocybine, sont communément attribués à l’activation du récepteur de la sérotonine 2A (5-HT2AR). Cependant, le métabolite actif de la psilocybine se lie à de nombreux sous-types de récepteurs sérotoninergiques, y compris le récepteur 1B (5-HT1BR).
Étant donné le rôle connu du 5-HT1BR dans la médiation des phénotypes dépressifs et la promotion de la plasticité neuronale, l’étude émet l’hypothèse que ce récepteur module les effets de la psilocybine sur l’activité neuronale et le comportement. Les auteurs examinent d’abord la réponse neuronale aiguë à la psilocybine chez des souris dépourvues de 5-HT1BR. Les résultats montrent que l’expression du 5-HT1BR influence l’activité cérébrale globale après l’administration de psilocybine, mesurée par les schémas du gène précoce immédiat c-Fos dans des régions impliquées dans le traitement émotionnel et la fonction cognitive.
Sur le plan fonctionnel, l’étude démontre que le 5-HT1BR module certains des effets comportementaux aigus et persistants de la psilocybine. Bien que l’expression du 5-HT1BR n’ait aucun effet sur la réponse aiguë des secousses de la tête (head-twitch response), les souris qui en sont dépourvues présentent une hypolocomotion atténuée. L’étude évalue également les effets persistants de la psilocybine sur l’anhédonie et les comportements de type anxieux à l’aide de modèles transgéniques et pharmacologiques de perte de fonction du 5-HT1BR. Malgré des effets liés au sexe et aux paradigmes de stress, il est constaté que le 5-HT1BR est impliqué dans la médiation de certaines des réponses comportementales à plus long terme. Enfin, une analyse de réseau identifie les circuits neuronaux par lesquels le 5-HT1BR pourrait moduler la réponse à la psilocybine. Globalement, la recherche implique le 5-HT1BR, un récepteur sérotoninergique non hallucinogène, comme un médiateur des effets neuronaux et comportementaux de la psilocybine chez la souris.
L’étude vise à déterminer le rôle du récepteur de la sérotonine 1B (5-HT1BR) dans les effets neuronaux et comportementaux de la psilocybine chez la souris. En utilisant des modèles génétiques et pharmacologiques de perte de fonction, les auteurs cherchent à évaluer l’implication de ce récepteur, à la fois dans les réponses aiguës (activité neuronale, locomotion) et dans les effets persistants de type antidépresseur (sur l’anhédonie et l’anxiété) induits par la psilocybine.
L’hypothèse centrale est que le récepteur 5-HT1BR, une cible non hallucinogène, est un médiateur critique des bénéfices thérapeutiques de la psilocybine, ce qui pourrait dissocier les effets thérapeutiques des effets psychédéliques.
- Sujets : L’étude utilise des souris mâles et femelles, incluant des cohortes de souris génétiquement modifiées pour être dépourvues du récepteur 5-HT1BR (knockout, KO) et leurs congénères de portée servant de contrôles.
- Modèles expérimentaux : Des modèles génétiques (knockout constitutif et knockout à l’âge adulte) et pharmacologiques (pré-traitement avec un antagoniste 5-HT1B/1D, le GR127935) sont employés pour étudier la perte de fonction du récepteur.
- Paradigmes de stress : Pour induire des phénotypes de type dépressif et anxieux, les souris sont soumises soit à une administration chronique de corticostérone dans l’eau de boisson pendant quatre semaines, soit à un modèle de désespoir comportemental via des sessions de nage forcée répétées.
- Administration de substance : La psilocybine est administrée par injection intrapéritonéale (i.p.) à une dose de 5 mg/kg. Des groupes contrôles reçoivent un véhicule salin.
- Analyses comportementales : Les effets aigus sont mesurés par la réponse des secousses de la tête (head-twitch response) et l’activité locomotrice. Les effets persistants (24-72 heures après l’injection) sont évalués par des tests mesurant l’anhédonie (préférence pour le saccharose via un gustomètre) et l’anxiété (test d’alimentation supprimée par la nouveauté – NSF, et labyrinthe en croix surélevé – EPM).
- Analyses neuronales : L’expression de la protéine c-Fos est utilisée comme marqueur de l’activité neuronale. Les cerveaux sont analysés deux heures après l’injection pour cartographier l’activité cérébrale. Une analyse de réseau est également menée pour évaluer les changements de connectivité fonctionnelle.
- Activité neuronale : L’administration de psilocybine induit des changements significatifs de l’expression de c-Fos à travers le cerveau. Cette réponse neuronale est dépendante de l’expression du 5-HT1BR. Des régions comme le cortex préfrontal, l’amygdale et les ganglions de la base montrent une activation chez les souris contrôles qui est absente ou différente chez les souris knockout (KO).
- Effets comportementaux aigus : La psilocybine induit une réponse robuste de secousses de la tête (HTR) indépendamment du génotype 5-HT1BR. Cependant, l’hypolocomotion (diminution de l’activité motrice) induite par la psilocybine est significativement atténuée chez les souris KO.
- Effets antidépresseurs persistants : Chez les souris femelles exposées à un stress chronique à la corticostérone, la psilocybine a des effets anti-anhédoniques et anxiolytiques. Ces effets thérapeutiques sont abolis chez les souris dépourvues de 5-HT1BR. Chez les mâles, ce modèle de stress ne permet pas de révéler d’effet de la psilocybine.
- Effets dans un autre modèle de stress : Dans un modèle de désespoir comportemental (nage forcée), la psilocybine réduit les comportements de type anxieux et l’anhédonie chez les souris des deux sexes, et ces effets sont également dépendants de l’expression du 5-HT1BR.
- Validation pharmacologique et génétique : Le blocage aigu du récepteur 5-HT1BR avec un antagoniste avant l’administration de psilocybine empêche ses effets anxiolytiques. De plus, l’absence d’effet chez des souris où le récepteur est inactivé à l’âge adulte suggère que les résultats ne sont pas dus à une compensation développementale.
- Connectivité fonctionnelle : L’analyse de réseau révèle que la psilocybine reconfigure les circuits cérébraux différemment chez les souris contrôles et KO, indiquant que le 5-HT1BR module la manière dont la psilocybine affecte la communication entre les régions du cerveau, notamment celles impliquant l’amygdale.
L’étude établit un rôle essentiel pour le récepteur sérotoninergique 5-HT1BR, une cible non hallucinogène, dans la médiation de certains effets neuronaux et comportementaux de la psilocybine chez la souris. Les résultats démontrent que ce récepteur est nécessaire pour les effets de type antidépresseur et anxiolytique à long terme de la psilocybine, notamment dans des contextes de stress.
Ces conclusions suggèrent une dissociation importante entre les mécanismes sous-jacents aux effets psychédéliques aigus de la psilocybine (principalement liés au 5-HT2AR) et ses bénéfices thérapeutiques durables, qui dépendent d’une interaction plus complexe impliquant le 5-HT1BR. L’étude remet en question le modèle centré exclusivement sur le 5-HT2AR et met en évidence l’importance de la polypharmacologie de la psilocybine pour son efficacité clinique.
Enfin, ces travaux ouvrent des perspectives pour le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques pour la dépression et l’anxiété. En ciblant le récepteur 5-HT1BR, il pourrait être possible de concevoir des traitements non hallucinogènes qui reproduisent les avantages thérapeutiques des substances psychédéliques, offrant ainsi des options plus sûres et plus accessibles pour les patients.
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