Le claustrum est une structure sous-corticale qui exprime densément les récepteurs de la sérotonine 2A (5-HT2A) et est impliquée dans l’intégration sensorielle, la régulation émotionnelle, la saillance et l’attention. Malgré son implication supposée dans les effets des substances psychédéliques sérotoninergiques, l’impact neurochimique de ces substances sur la neurotransmission claustrale reste inexploré.
Cette étude examine comment la psilocine, un métabolite actif de la psilocybine, et le 25I-NBOMe, une phénéthylamine synthétique, modulent les niveaux de neurotransmetteurs extracellulaires dans le claustrum du rat. Elle évalue également leurs effets sur le comportement de “secouement de chien mouillé” (wet dog shake), un indicateur reconnu de l’activité hallucinogène.
Les résultats de la microdialyse in vivo montrent que les deux substances modifient de manière marquée les niveaux de dopamine, noradrénaline, sérotonine, glutamate, GABA et acétylcholine. La psilocine est la seule à élever significativement la noradrénaline et produit l’amélioration la plus prononcée de la signalisation cholinergique. En revanche, le 25I-NBOMe induit un déséquilibre vers une dominance excitatrice, avec la plus forte augmentation de la libération de sérotonine. Dans l’ensemble, la psilocine génère un profil neurochimique excitateur-inhibiteur relativement équilibré, tandis que le 25I-NBOMe produit un profil biaisé vers l’excitation.
Ces conclusions positionnent le claustrum comme un point de convergence pour l’action des psychédéliques. Elles démontrent que la psilocine active ce circuit de manière régulée et équilibrée, alors que le 25I-NBOMe entraîne un profil nettement plus excitateur et moins compensé, soulignant leurs potentiels thérapeutiques et toxicologiques fondamentalement distincts.
L’objectif principal de cette étude est d’élucider l’impact neurochimique de deux substances psychédéliques sérotoninergiques, la psilocine et le 25I-NBOMe, sur le claustrum chez le rat. L’étude vise spécifiquement à quantifier les changements dans les niveaux extracellulaires de multiples neurotransmetteurs (dopamine, noradrénaline, sérotonine, glutamate, GABA, acétylcholine) suite à l’administration locale de ces composés. Un objectif secondaire est d’examiner l’effet de ces substances sur le comportement de ‘secouement de chien mouillé’ (wet dog shake), afin de corréler les altérations neurochimiques avec un indicateur comportemental de l’activité de type psychédélique.
- Sujets : Des rats Wistar Han mâles adultes ont été utilisés pour les expériences de microdialyse cérébrale in vivo.
- Chirurgie stéréotaxique : Des sondes de microdialyse ont été implantées chirurgicalement dans le claustrum des rats sous anesthésie.
- Administration des substances : Deux jours après l’implantation, les rats ont reçu une administration locale de psilocine (à des concentrations de 100 ou 500 µM) ou de 25I-NBOMe (500 µM) directement dans le claustrum via la sonde de microdialyse.
- Collecte et analyse des échantillons : Des échantillons de dialysat ont été collectés à intervalles réguliers avant et après l’administration. Les niveaux de six neurotransmetteurs (DA, NA, 5-HT, GLU, GABA, ACh) ont été quantifiés à l’aide de la chromatographie liquide à haute performance (HPLC) avec détection électrochimique.
- Évaluation comportementale : Le comportement de secouement de chien mouillé (WDS) a été observé et quantifié pendant 120 minutes après l’administration des substances pour évaluer l’activité de type hallucinogène.
- Analyse statistique : Les données ont été analysées à l’aide d’ANOVA à mesures répétées et d’ANOVA à un facteur, suivies de tests post-hoc de Tukey pour déterminer les différences significatives.
- Modulation des neurotransmetteurs : La psilocine et le 25I-NBOMe modifient de manière significative les niveaux extracellulaires des six neurotransmetteurs étudiés dans le claustrum.
- Profil de la psilocine : La psilocine, aux deux doses testées, est la seule substance à augmenter de façon significative les niveaux de noradrénaline (NA). Elle provoque également l’augmentation la plus robuste de l’acétylcholine (ACh). Son profil d’action suggère un équilibre entre les effets excitateurs et inhibiteurs, attribué à son agonisme sur les récepteurs 5-HT2A et 5-HT1A.
- Profil du 25I-NBOMe : Le 25I-NBOMe induit l’augmentation la plus importante des niveaux de sérotonine (5-HT) et de glutamate (GLU), entraînant un net déséquilibre en faveur de l’excitation. Ce profil est cohérent avec son agonisme sélectif et puissant sur les récepteurs 5-HT2A.
- Réponse dopaminergique : Les deux substances augmentent les niveaux de dopamine (DA), mais la psilocine à faible dose (100 µM) produit l’effet global le plus robuste.
- Équilibre Excitation/Inhibition : Le 25I-NBOMe et la psilocine à haute dose (500 µM) augmentent significativement le ratio glutamate/GABA, indiquant un déplacement vers la dominance excitatrice, tandis que la psilocine à faible dose ne modifie pas cet équilibre.
- Effets comportementaux : Toutes les substances administrées provoquent une augmentation significative du comportement de secouement de chien mouillé (WDS), confirmant leur activité de type psychédélique in vivo.
Cette étude établit le claustrum comme une structure cérébrale clé et un point de convergence pour l’action neurochimique des substances psychédéliques. Les résultats démontrent que différentes substances psychédéliques modulent la circuiterie claustrale de manières distinctes, ce qui a des implications importantes pour leur potentiel thérapeutique et leur profil de sécurité.
La psilocine semble induire une neuromodulation plus équilibrée, en particulier à des doses plus faibles, en préservant l’équilibre entre l’excitation et l’inhibition. Cette propriété pourrait être essentielle à ses effets thérapeutiques, suggérant qu’un engagement récepteur plus large (agonisme 5-HT2A et 5-HT1A) favorise une flexibilité neurochimique accrue. En revanche, le profil fortement excitateur et moins régulé du 25I-NBOMe, dû à son action sélective sur les récepteurs 5-HT2A, met en lumière les mécanismes potentiels de sa plus grande toxicité. Ces découvertes soulignent l’importance de l’équilibre neurochimique dans l’action des psychédéliques et ouvrent la voie à de futures recherches sur des traitements ciblés pour les troubles neuropsychiatriques.
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