Les gliomes de haut grade sont des cancers du cerveau mortels, fortement régulés par les neurones glutamatergiques via des facteurs paracrines dépendants de l’activité et des synapses fonctionnelles neurone-gliome. Cette étude rapporte que les neurones sérotoninergiques favorisent la prolifération des gliomes de haut grade dans tout le cerveau.
L’activité neuronale sérotoninergique entraîne des augmentations spécifiques au circuit de la prolifération des gliomes de haut grade, des transitoires calciques et une réduction de la survie. Cet effet pro-croissance est principalement médié par l’activation du récepteur de la sérotonine (5-hydroxytryptamine; 5-HT) 5HT2A sur les cellules de gliome. La suppression génétique ou le blocage pharmacologique des récepteurs 5HT2A annule les effets promoteurs de croissance du gliome induits par l’activité neuronale sérotoninergique, tandis que les substances psychédéliques sérotoninergiques favorisent robustement la prolifération des cellules malignes.
Les gliomes altèrent les schémas d’activité neuronale sérotoninergique, ce qui entraîne une libération élevée de sérotonine dans le microenvironnement tumoral. Ensemble, ces résultats révèlent des interactions pathogènes en boucle de rétroaction positive entre les neurones sérotoninergiques et les cellules de gliome.
L’étude vise à investiguer l’influence des neurones sérotoninergiques et de la sérotonine (5-HT) sur la pathophysiologie du gliome dans diverses localisations neuroanatomiques. L’objectif est de déterminer si les projections sérotoninergiques à longue portée, issues des noyaux du raphé dorsal et médian, favorisent une augmentation robuste et spécifique au circuit de la croissance du gliome, et d’élucider les mécanismes moléculaires sous-jacents, notamment le rôle du récepteur 5HT2A.
- Modèles animaux : L’étude utilise des modèles de souris immunocompétentes et immunodéficientes portant des allogreffes de gliomes murins ou des xénogreffes de gliomes humains dérivés de patients (glioblastome et gliome diffus de la ligne médiane, DMG).
- Optogénétique : Des techniques optogénétiques sont employées pour contrôler spécifiquement l’activité des neurones sérotoninergiques et de leurs projections axonales dans différentes régions du cerveau.
- Pharmacologie : Des agents pharmacologiques sont administrés, incluant un antagoniste du récepteur 5HT2A (pimavansérine) et des substances psychédéliques agonistes du 5HT2A (psilocybine, LSD, DOI).
- Biologie cellulaire et moléculaire : Des techniques telles que le knock-out par CRISPR du récepteur 5HT2A, la photométrie par fibre pour mesurer les transitoires calciques (GCaMP6s) et la libération de sérotonine (PsychLight2.0) sont utilisées.
- Analyses transcriptomiques : Des données de séquençage d’ARN unicellulaire (scRNA-seq) et de transcriptomique spatiale provenant d’échantillons de patients sont analysées pour examiner l’expression des récepteurs sérotoninergiques.
- Protéomique : La chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse (LC-MS) est utilisée pour identifier les facteurs paracrines sécrétés en réponse à l’activité neuronale.
- Tests comportementaux : Le test de la nage forcée est utilisé pour évaluer les comportements de type dépressif chez les souris porteuses de gliomes.
- Promotion de la croissance : L’activité neuronale sérotoninergique, issue des noyaux du raphé dorsal et médian, favorise de manière robuste la prolifération des cellules de gliome et réduit la survie des souris, et ce, de manière spécifique au circuit neuronal.
- Mécanisme médié par le 5HT2A : L’effet pro-prolifératif de la sérotonine sur les cellules de gliome est principalement médié par le récepteur 5HT2A. Le blocage pharmacologique ou génétique de ce récepteur annule la croissance tumorale induite par l’activité sérotoninergique et prolonge la survie.
- Facteurs paracrines : En plus de la signalisation par neurotransmetteur, l’activité sérotoninergique stimule la libération de facteurs paracrines, notamment ICAM-1 et NCAM-1, qui contribuent à la prolifération du gliome.
- Effet des substances psychédéliques : Une seule dose de psilocybine, ainsi que d’autres substances comme le LSD et le DOI, augmente de manière significative et durable la prolifération des cellules de gliome, un effet principalement dépendant de l’activation du récepteur 5HT2A.
- Boucle de rétroaction : Les gliomes induisent une hyperactivité des neurones du raphé, en partie par une réduction de l’inhibition GABAergique locale. Cela crée une boucle de rétroaction positive, augmentant la libération de sérotonine dans le microenvironnement tumoral et favorisant ainsi davantage la croissance du cancer.
- Corrélations comportementales : La dérégulation de l’activité du raphé induite par le gliome est associée à une augmentation des comportements de type dépressif (diminution de l’adaptation active) chez les souris.
Cette étude identifie le récepteur 5HT2A comme un médiateur central de la croissance des gliomes de haut grade, ce qui en fait une cible thérapeutique prometteuse. L’existence d’antagonistes du 5HT2A approuvés par la FDA et capables de traverser la barrière hémato-encéphalique, comme la pimavansérine et la mirtazapine, ouvre la voie à leur repositionnement pour le traitement des gliomes, une piste qui mériterait d’être explorée dans des essais cliniques.
Inversement, les résultats de l’étude appellent à une grande prudence concernant l’utilisation de substances activatrices du récepteur 5HT2A, telles que la psilocybine, chez les patients atteints de gliome, en raison de leurs effets promoteurs de croissance tumorale profonds et durables observés dans les modèles précliniques. Ces découvertes soulignent l’importance des interactions neurone-cancer dans la progression de la maladie et suggèrent de nouvelles stratégies pour perturber cette communication pathogène.
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