Les psychédéliques représentent l’une des classes de médicaments expérimentaux les plus prometteuses pour le traitement des troubles neuropsychiatriques, en raison de leur capacité à promouvoir la plasticité neuronale et à produire des effets thérapeutiques rapides et durables après une seule administration.
La croyance conventionnelle soutient que les expériences mystiques (“peak”) induites par les psychédéliques sont une composante essentielle de leurs mécanismes d’action thérapeutiques, bien que les preuves appuyant cette affirmation soient largement corrélationnelles.
Cet article de perspective (Viewpoint) présente des données suggérant que les effets subjectifs induits par les psychédéliques pourraient ne pas être nécessaires pour produire des changements durables sur l’humeur et le comportement.
Comprendre le rôle des effets subjectifs dans les mécanismes thérapeutiques des psychédéliques aura des implications importantes tant pour les neurosciences fondamentales que pour l’accès des patients à la prochaine génération de médicaments.
L’objectif principal de cet article est de remettre en question l’hypothèse dominante selon laquelle les effets subjectifs aigus (expériences “mystiques”) des psychédéliques sont nécessaires pour induire leurs effets thérapeutiques durables.
L’auteur vise à dissocier les effets thérapeutiques, qu’il attribue à la capacité des composés à induire la plasticité neuronale (les “psychoplastogènes”), des effets hallucinogènes.
L’objectif final est de plaider pour le développement de médicaments non-hallucinogènes qui conserveraient les bénéfices thérapeutiques tout en améliorant l’accès des patients aux traitements.
- Cet article est une perspective (Viewpoint) qui analyse et synthétise la littérature clinique et préclinique existante.
- L’auteur examine les arguments en faveur et en défaveur de la nécessité des effets subjectifs.
- Il s’appuie sur des données issues d’études sur la kétamine (y compris ses énantiomères R et S), le MDMA et des analogues de psychédéliques classiques (comme le Tabernanthalog, TBG).
- L’analyse repose sur la dissociation entre les effets promoteurs de plasticité neuronale (effets psychoplastogènes) et les effets comportementaux hallucinogènes (par exemple, le test du “head-twitch” chez la souris).
- Les troubles neuropsychiatriques (dépression, TSPT, addiction) sont liés à une atrophie neuronale dans le cortex préfrontal (PFC). Les psychoplastogènes réparent ces circuits.
- La corrélation entre l’expérience mystique et les résultats thérapeutiques n’implique pas de lien de causalité. L’expérience mystique pourrait simplement être un biomarqueur de l’activation du récepteur 5-HT2A, tout comme l’est la plasticité neuronale.
- Plusieurs éléments suggèrent que les effets subjectifs ne sont pas nécessaires :
- L’efficacité thérapeutique de la kétamine se maintient bien après la dissipation des effets dissociatifs.
- La R-kétamine a moins d’effets psychotomimétiques mais des effets antidépresseurs précliniques plus durables que la S-kétamine.
- Le MDMA, efficace pour le TSPT, induit un “état de béatitude” mais pas les expériences mystiques profondes typiques de la psilocybine ou du LSD.
- Des analogues non-hallucinogènes (comme le Tabernanthalog, TBG, ou le 6-MeO-isoDMT) ont été conçus. Ils favorisent la plasticité neuronale et produisent des effets antidépresseurs chez les rongeurs, sans provoquer de comportements hallucinogènes.
Le modèle de traitement actuel de la thérapie assistée par psychédéliques (nécessitant une supervision médicale intense en clinique pendant plusieurs heures) est coûteux et difficile à mettre à l’échelle pour traiter la population générale.
De plus, les effets hallucinogènes puissants entraînent l’exclusion de nombreux patients (par exemple, ceux ayant des antécédents familiaux de psychose).
Le développement de psychoplastogènes non-hallucinogènes, s’ils s’avèrent efficaces chez l’homme, pourrait résoudre ces problèmes. Ces médicaments pourraient être pris à domicile, réduisant les coûts, éliminant les risques psychologiques aigus et augmentant considérablement l’accès des patients à ces thérapies de réparation des circuits neuronaux.
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