La psilocybine et le lisuride sont tous deux des agonistes du récepteur 5-HT2A, mais seule la psilocybine induit le “head-twitch response” (HTR) chez les rongeurs, un comportement utilisé comme indicateur de l’activité hallucinogène. Cette étude compare leurs effets sur l’activité neuronale de la sérotonine (5-HT) et de la dopamine (DA), ainsi que sur le comportement, afin d’élucider les mécanismes de leurs effets divergents.
Les résultats montrent que bien que les deux substances ciblent les récepteurs 5-HT2A, elles engagent des voies neurobiologiques distinctes. La psilocybine produit des effets de type psychédélique dominés par le système sérotoninergique, tandis que le lisuride présente des améliorations du comportement d’adaptation liées à la dopamine. Ces découvertes pourraient orienter le développement futur de thérapies sérotoninergiques.
Comparer les effets de la psilocybine (psychédélique) et du lisuride (non-psychédélique) sur l’activité des neurones à sérotonine et à dopamine, ainsi que sur divers comportements (coping, anxiété, locomotion). L’objectif est d’identifier les mécanismes neurobiologiques qui différencient un agoniste 5-HT2A hallucinogène d’un non-hallucinogène.
- Sujets : Des souris mâles C57BL/6N adultes ont été utilisées pour l’étude.
- Pharmacologie : Les souris ont reçu des injections intrapéritonéales de psilocybine (0,3-3 mg/kg), de lisuride (0,1-0,5 mg/kg) ou d’un véhicule. L’antagoniste des récepteurs 5-HT2A, le MDL 100907, a été utilisé pour déterminer la spécificité des effets.
- Électrophysiologie in vivo : Des enregistrements ont été réalisés dans le noyau du raphé dorsal (NRD) et la substance noire (SN) pour mesurer l’activité électrique des neurones à sérotonine et à dopamine.
- Tests comportementaux : Le “head-twitch response” (HTR), le test de nage forcée (TNF), le test en champ ouvert (TCO) et le labyrinthe en croix surélevé (LCS) ont été utilisés pour évaluer les effets psychédéliques, antidépresseurs, locomoteurs et anxiolytiques.
- Analyse statistique : Une analyse en composantes principales (ACP) a été utilisée pour différencier les profils d’effets globaux de chaque substance.
- Activité neuronale (5-HT et DA) : La psilocybine et le lisuride inhibent tous deux l’activité des neurones à sérotonine et à dopamine. Cependant, l’inhibition des neurones sérotoninergiques par la psilocybine dépendait de l’activation des récepteurs 5-HT2A, ce qui n’était pas le cas pour le lisuride.
- Effets de type psychédélique : La psilocybine a induit de manière dose-dépendante le “head-twitch response” (HTR), tandis que le lisuride n’a eu aucun effet sur ce comportement.
- Effets antidépresseurs : Dans le test de nage forcée, seule la plus forte dose de lisuride a réduit le temps d’immobilité, indiquant un effet antidépresseur que la psilocybine n’a pas montré dans ce test.
- Locomotion et anxiété : Les deux substances ont réduit l’activité locomotrice et ont montré des effets anxiogènes dans le labyrinthe en croix surélevé.
- Profils distincts : L’analyse en composantes principales a confirmé que la psilocybine et le lisuride ont des profils d’effets neurophysiologiques et comportementaux très distincts.
Cette étude suggère que les effets thérapeutiques (comme l’amélioration du comportement d’adaptation) des agonistes des récepteurs 5-HT2A peuvent être séparés de leurs effets psychédéliques. Le lisuride, en démontrant un potentiel antidépresseur sans induire de comportements de type psychédélique, pourrait servir de modèle pour le développement de nouveaux traitements sérotoninergiques qui évitent les effets hallucinogènes.
Ces résultats renforcent l’idée que l’expérience psychédélique n’est peut-être pas indispensable pour obtenir des bénéfices thérapeutiques, ouvrant la voie à des médicaments qui ciblent les mêmes récepteurs mais avec des profils d’effets plus sûrs et plus contrôlables.
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