Cette étude préclinique remet en question l’hypothèse selon laquelle les effets thérapeutiques de la psilocybine nécessitent une altération de la conscience via l’activation des récepteurs 5-HT2A. En utilisant un modèle murin de stress chronique multimodal, les chercheurs ont démontré qu’une injection unique de psilocybine inverse l’anhédonie évaluée par les tests de préférence au saccharose et à l’urine de femelle.
L’étude révèle que ces effets antidépresseurs persistent 24 à 48 heures après l’injection et s’accompagnent d’un renforcement des synapses excitatrices dans l’hippocampe. De manière cruciale, ni les réponses comportementales ni électrophysiologiques ne sont bloquées par la kétansérine, un antagoniste des récepteurs 5-HT2A/2C, malgré des preuves positives de son efficacité.
Tester l’hypothèse selon laquelle la psilocybine exerce des réponses de type antidépresseur chez des souris stressées chroniquement et déterminer si ces réponses nécessitent l’activation du récepteur 5-HT2A.
- Modèle de stress chronique multimodal (CMMS) sur des souris mâles C57BL/6J pendant 10-14 jours
- Tests comportementaux : préférence au saccharose et préférence à l’urine de femelle pour évaluer l’état hédonique
- Injection unique de psilocybine (1 mg/kg) avec ou sans prétraitement à la kétansérine
- Mesure des réponses de secouement de tête pour évaluer l’activation du récepteur 5-HT2A
- Enregistrements électrophysiologiques in vitro et in vivo pour évaluer la force synaptique
- Analyse des ratios AMPA/NMDA dans les synapses temporoammoniques-CA1 de l’hippocampe
- La psilocybine restaure significativement les préférences pour le saccharose et l’urine de femelle après stress chronique
- Les effets antidépresseurs persistent 24-48 heures après l’injection
- La psilocybine augmente les ratios AMPA/NMDA dans l’hippocampe, indiquant un renforcement synaptique
- Le prétraitement avec la kétansérine ne bloque pas les effets antidépresseurs de la psilocybine
- La kétansérine bloque efficacement les réponses de secouement de tête et les oscillations basse fréquence
- Les souris avec peu ou pas de secouements de tête montrent toujours des effets antidépresseurs robustes
Cette étude suggère que les propriétés psychédéliques de la psilocybine ne sont pas nécessaires à ses effets antidépresseurs.
La combinaison de psilocybine avec un antagoniste 5-HT2A comme la kétansérine pourrait permettre de conserver les bénéfices thérapeutiques tout en éliminant ou atténuant les altérations perceptuelles.
Cette approche pourrait réduire les barrières à l’utilisation clinique généralisée de la psilocybine et augmenter son acceptation et son utilité thérapeutique.
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