Cette étude préclinique examine les mécanismes d’action des psychédéliques dans le traitement de la dépression. En utilisant un modèle murin de désespoir chronique, les chercheurs ont testé trois agonistes du récepteur 5-HT2A : la psilocybine et le DOI (hallucinogènes) ainsi que le lisuride (non-hallucinogène).
Les résultats montrent que tous ces composés produisent des effets antidépresseurs durables (jusqu’à 15 jours) après une seule injection. Cependant, les mécanismes diffèrent selon la substance : les effets du DOI et du lisuride dépendent du récepteur 5-HT2A, tandis que ceux de la psilocybine sont indépendants de ce récepteur.
Déterminer si le récepteur 5-HT2A est nécessaire aux effets antidépresseurs des psychédéliques et si les propriétés hallucinogènes sont requises pour l’activité thérapeutique.
- Modèle de désespoir chronique chez la souris (nage forcée répétée pendant 5 jours)
- Tests comportementaux : alimentation supprimée par la nouveauté, préférence au saccharose, nage forcée
- Utilisation de souris sauvages et déficientes en récepteur 5-HT2A
- Injection unique des substances testées (1 mg/kg) ou microdosage (0.05 mg/kg pendant 6 jours)
- Évaluation des réponses de secouement de tête pour mesurer l’activité hallucinogène
- Tous les agonistes 5-HT2A testés produisent des effets antidépresseurs rapides et durables
- Les effets du DOI et du lisuride sont abolis chez les souris déficientes en récepteur 5-HT2A
- La psilocybine reste efficace même en l’absence du récepteur 5-HT2A
- Le lisuride (non-hallucinogène) est aussi efficace que les substances hallucinogènes
- Le microdosage de DOI et psilocybine produit des effets antidépresseurs sans induire d’hallucinations
- Les antagonistes des récepteurs 5-HT1A, D1 et D2 n’affectent pas les effets de la psilocybine
Cette étude remet en question l’idée que le récepteur 5-HT2A est le seul médiateur des effets antidépresseurs des psychédéliques.
Elle suggère que les propriétés hallucinogènes ne sont pas nécessaires à l’activité thérapeutique, ouvrant la voie au développement de traitements non-hallucinogènes.
Le lisuride, déjà approuvé cliniquement, pourrait représenter une alternative thérapeutique intéressante pour les patients résistants aux antidépresseurs conventionnels.
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