Cette étude fournit une analyse structurale approfondie des interactions entre divers psychédéliques et le récepteur 5-HT2A, cible clé dans leurs effets thérapeutiques et hallucinogènes. Sept structures cryo-EM du récepteur liées à des agonistes représentatifs de différentes classes chimiques (tryptamines, ergolines, phénéthylamines) ont été obtenues. Les résultats révèlent des motifs de liaison communs et distincts selon les composés, avec des implications importantes pour la sélectivité des récepteurs, le biais de signalisation (G-protéine vs β-arrestine), et l’agonisme partiel. Cette diversité conformationnelle éclaire la conception rationnelle de nouveaux agonistes sélectifs aux effets désirés et à faible risque d’effets secondaires.
Disséquer les mécanismes moléculaires par lesquels différentes classes de psychédéliques interagissent avec le récepteur 5-HT2A, afin d’éclairer leur efficacité thérapeutique et guider le développement de composés plus sûrs.
- Cryo-EM de sept complexes ligand-récepteur avec mini-Gq et anticorps stabilisateur.
- Études fonctionnelles de recrutement de β-arrestine et activation Gq.
- Mutagenèse dirigée et validation biochimique des interactions clé.
- Modélisation conformationnelle par UMAP et analyse de flexibilité structurale.
- Tous les ligands partagent une interaction clé avec l’acide D155 dans le site orthostérique.
- Le composé BOL, non hallucinogène, agit comme un agoniste partiel biaisé G-protéine.
- RS130-180, biaisé β-arrestine, stabilise un état non canonique du récepteur.
- Psilocybine, DMT, LSD, mescaline et autres composés révèlent des profils de liaison et de signalisation distincts.
- Identification de résidus structuraux déterminants pour la sélectivité, l’efficacité, et la durée d’action des psychédéliques.
- La compréhension des modes de liaison permet de concevoir des psychédéliques thérapeutiques non hallucinogènes.
- Potentiel pour créer des composés ciblant sélectivement 5-HT2A, tout en évitant 5-HT2B (risque cardiaque).
- Contribution majeure à la médecine de précision en psychiatrie, via la modulation structurelle du récepteur.
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