Il existe une résurgence dans l’exploration de l’utilité des psychédéliques classiques pour traiter la dépression, l’addiction, les troubles anxieux, les céphalées en grappe et de nombreux autres troubles neuropsychiatriques. Une cible biologique de ces composés, et une cible présumée de leurs actions thérapeutiques, est le récepteur sérotoninergique 5-HT2A.
Cette étude présente sept structures par cryo-microscopie électronique (cryo-EM) couvrant toutes les principales classes de composés agonistes psychédéliques et non-psychédéliques, y compris un composé biaisé vers la ß-arrestine (RS130-180).
L’identification des interactions moléculaires entre divers psychédéliques et le récepteur 5-HT2A révèle à la fois des motifs communs et distincts parmi les chémotypes psychédéliques examinés.
Ces découvertes mènent à une compréhension mécanistique plus large de l’activation du 5-HT2A, ce qui peut catalyser le développement de nouveaux chémotypes ayant une utilité thérapeutique potentielle et moins d’effets secondaires.
L’objectif principal de cette étude est d’élucider les détails structurels des actions des drogues psychédéliques au niveau moléculaire.
Pour ce faire, l’étude visait à obtenir sept structures cryo-EM à haute résolution du récepteur 5-HT2A lié à des composés représentatifs des trois principales classes chimiques (tryptamines, ergolines et phénéthylamines), incluant des agonistes psychédéliques (LSD, psilocine, DMT, mescaline), des analogues non psychédéliques (BOL) et des agonistes biaisés (RS130-180).
L’étude cherche à identifier les interactions moléculaires communes et distinctes pour mieux comprendre les mécanismes d’activation du récepteur, de signalisation biaisée et de sélectivité.
- L’étude a déterminé sept structures cryo-EM à l’état actif du récepteur 5-HT2A lié à un agoniste et en complexe avec la protéine Gq hétérotrimérique.
- Les ligands étudiés incluaient : la 5-HT (sérotonine), la psilocine, le DMT (tryptamines) ; le LSD et le 2-bromo-LSD (BOL) (ergolines) ; la mescaline et le composé biaisé ß-arrestine RS130-180 (phénéthylamines).
- Les complexes récepteur/protéine G ont été co-exprimés et purifiés. Les structures globales et locales ont été obtenues par cryo-microscopie électronique et affinement local focalisé.
- Les modèles structurels ont été validés par des études de mutagenèse dirigée (mutation de résidus spécifiques) et des essais fonctionnels (par exemple, des essais TRUPATH BRET2 pour la signalisation Gq).
- Des essais de recrutement de ß-arrestine (BRET1) et des essais de dissociation (utilisant une chimère 5-HT2A-KOR) ont été utilisés pour évaluer le biais de signalisation et la cinétique des ligands.
- Une homologie structurelle globale remarquable est observée entre tous les chémotypes (tryptamines, ergolines, phénéthylamines) au niveau du récepteur.
- Les structures des tryptamines (5-HT, psilocine, DMT) confirment leur positionnement canonique dans le site orthostérique, validant des décennies de données biochimiques.
- Le BOL (analogue non-hallucinogène du LSD) agit comme un puissant agoniste partiel du 5-HT2A, biaisé vers la protéine G. La structure révèle que le brome interagit en profondeur avec le récepteur, ce qui pourrait expliquer son agonisme partiel.
- Le BOL agit comme un antagoniste sur le récepteur 5-HT2B, et l’étude identifie un mécanisme structurel de cette sélectivité (impliquant le résidu M5.39) qui pourrait être exploité pour la conception de médicaments.
- La mescaline présente une interaction hydrophobe unique avec le résidu L229 de la boucle extracellulaire 2 (ECL2). La mutation de ce résidu (L229A) transforme la mescaline d’un agoniste à un agoniste-inverse.
- Le composé biaisé ß-arrestine (RS130-180) interagit directement avec le “toggle switch” (W6.48) du récepteur, le forçant dans une position entièrement tournée vers le bas, jamais vue auparavant.
- Cette interaction stabilise un “état non canonique” (NC) du récepteur, ce qui explique structurellement son biais fonctionnel vers l’arrestine plutôt que vers la protéine G.
- L’analyse de la flexibilité structurelle montre que chaque ligand stabilise des espaces conformationnels distincts, malgré un alignement global similaire.
Les découvertes fournissent une compréhension mécanistique plus large de l’activation du récepteur 5-HT2A, ce qui peut catalyser le développement de nouveaux chémotypes (médicaments) ayant une utilité thérapeutique potentielle mais moins d’effets secondaires (par exemple, sans effets hallucinogènes).
Cette étude révèle plusieurs avancées mécanistiques cruciales pour la conception de médicaments :
- Une méthode pour concevoir des composés de type ergoline (comme le BOL non-hallucinogène) qui sont sélectifs pour le 5-HT2A par rapport au 5-HT2B.
- La validation que le ciblage du “toggle switch” W6.48 peut être utilisé pour produire des composés biaisés vers l’arrestine (potentiellement non-hallucinogènes).
- L’identification de l’interaction de la mescaline avec la boucle ECL2 comme une cible potentielle.
Ces informations sur les interactions moléculaires offrent des perspectives qui accéléreront la recherche de thérapeutiques psychiatriques plus sûres.
La synthèse de cette publication académique peut présenter des erreurs. Envisagez de vérifier ses informations en consultant la publication complète.